可控磁引发刺激型生物活性涂层的构建和评价

In view of the key scientific issue “interaction mechanism between dynamically changing surface properties and the cell/tissue” and clinic challenge “metal prosthesis bone integration with fast establishment and long-term maintenance”, a strategy in this project is innovatively proposed that the intact interface of bone integration could be faster established and long-term maintained by biological stimulus produced from a coating, the coating is intended to prepare by absorbable magnetic hydrogel of Fe3O4 / mineralized collagen and magnetoelectric film of CoFe2O4/P(VDF-TrFE).. Under magnetic field triggering, dynamic change in stress of the magnetic hydrogel stimulates cells to accelerate cellular osteogenic differentiation and the establishment of the intact interface of bone integration; Dynamic change in surface charge of the magnetoelectric film stimulates the micro-scaled bone tissue at interface to inhibit excessive osteoclast activity, maintain normal bone remodeling, keep intact interface, and reduce or eliminate occurrence of osteolysis. The research contents in this project are set up as “preparation, performance and cell culture evaluation of the coatings with mechanical and electrical stimulus, biological evaluations of the coatings with stimulus by mineralized cell sheet model and animal experiment”. It is expected to have insight into the interactions between dynamic changing surface mechanical/electrical properties and cell/tissue and explore the design and establishment of a metal prosthesis coating with long-term maintainable bone integration performance.

针对“材料表面特性动态变化与细胞/组织相互作用机制”的关键科学问题，结合“金属假体骨整合的骨性键合界面快速建立和长期维护”的理想临床目标，本项目创新地提出“赋予涂层表面特性长期性的、可控的动态变化，形成生物学激刺，由此调制骨性键合界面形成和维护”的研究策略。采用时空可调性强的外磁场为引发源，选择可吸收磁性水凝胶（Fe3O4/矿化胶原）层和磁电耦合（CoFe2O4/P(VDF-TrFE)）薄膜的磁响应材料为涂层组元，通过磁引发涂层表面的特性动态变化为刺激源，而构建成可控刺激型生物活性涂层。将开展“刺激型涂层及微结构的构建”，“磁性水凝胶层应力动态变化（力学刺激）促进骨性键合界面建立作用的评价和机制”和“磁电耦合薄膜表面电荷动态变化（电学刺激）对界面微区抑制破骨细胞活性作用的评价和机制”等研究，揭示磁引发材料表面特性动态变化对细胞/组织的作用机制，为探索金属假体的刺激型涂层构建提供理论指导。

项目的背景：通过磁引发涂层对细胞产生刺激，增强材料的促进骨生长能力，加深理解材料与细胞的相互作用。.主要研究内容：制备出了结构可控的磁性胶原涂层和宽幅响应的P(VDF-TrFE)基磁电薄膜，为本项目提供必要的材料学基础。通过间充质干细胞成骨分化能力测定，评价磁引发刺激涂层的刺激效能，通过对整合素等测定，研究其作用机制；采用大鼠颅骨缺损模型，评价对磁引导刺激体内的效能。.重要结果：（a）建立了取向磁性胶原涂层的可控制备技术；（b）磁引发磁性胶原涂层产生力学刺激效能，最重要的影响因素是磁场方向，与涂层平行为最佳；（c）磁引磁电涂层的电学刺激，最重要的影响因素是表面电势的大小，相对高值为最佳；正负表面电势具有不同的最佳值。（d）磁引发涂层产生力学或电学刺激效能的机制为：刺激加强了细胞与材料的相互作用，上调了细胞整合素α5β1表达，强化了整合素介导成骨相关信号链的活性程度。.关键数据及其科学意义：（a）在制备磁性胶原涂层中，干燥过程施加磁场干预是胶原纤维取向形成的关键（300 mT 磁场强度），此为纤维状涂层提供一种有效的调控技术。（b）当磁场方向与磁性胶原涂层平行时，该平行磁引发的刺激效能显著高于未磁引发和垂直磁引发。平行磁引发时，胶原纤维呈伸张应力，可上调细胞整合素α5β1表达，促进了整合素介导成骨相关信号链的活化，而垂直磁引发时，胶原纤维呈弯张应力，不具备上调细胞整合素α5β1表达的能力。此表明使细胞外基质中胶原纤维产生伸张应力是一种促进成骨能力的策略。（c）在磁致表面电势产生的电学刺激效能中，正表面电势（～55mV）和负表面电势（～20mV）可产生最大的刺激效能。表面电势大小通过影响吸附纤联蛋白的RGD和PHSRN位点的暴露程度和两者相对位置，与整合素α5β1绑定状态不同，而影响整合素介导的成骨相关信号链的活化。正负表面电势通过对这两个位点影响力度不同，而造成最佳值上的差异。本研究对表面电势对成骨作用的理解，为电活性生物材料的发展具有重要的指导意义。

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