TRPV1 SUMO/deSUMO修饰调控膜转运及其在痛觉调控中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31671053
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    李勇
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

TRPV1 sensitization is associated with its phosphorylation and plays a key regulator of pain perception, but the underlying cellular mechanism has remained unclear. Our preliminary study has shown that TRPV1 undergoes SUMO modification and is deSUMOylated by SENP1. TRPV1 SUMO alters its surface expression and promotes its phosphorylation. Deletions of SENP1 in DRG neurons lead to hyper-sumoylation of the proteins within the tissues and exhibit exaggerated inflammatory thermal hyperalgesia induced by carrageenan. Based on our published work and extensive preliminary data, our hypothesis is that TRPV1 SUMO/deSUMO regulates its trafficking and participates in the inflammation-induced hyperalgesia via a possible interplay between phosphorylation and sumoylation of TRPV1. Our aims are to: 1. Define how TRPV1 SUMO/deSUMO regulates the biophysical properties of the channels. 2. Determine how TRPV1 SUMO/deSUMO modulates its trafficking. 3. Characterise the functional crosstalk and complex interplay between different TRPV1 PTMs. 4. Elucidate the molecular and cellular mechanisms of the TRPV1 SUMO/deSUMO on the inflammation-induced hyperalgesia. The expected result of this project will provide clear mechanistic insight into how TRPV1 SUMO/deSUMO regulates its gating, membrane trafficking, the interplay between TRPV1 PTMs and is involving changes in nociceptive signaling events and lead to enhanced pain sensations (hyperalgesia). The project will not only advance our knowledge on the underlying mechanism of inflammatory hyperalgesia, but also help us identify potential targets for pain treatment.
TRPV1磷酸化调控通道敏化，从而在痛觉感受中作为重要的调控因子，但是其细胞分子机制却不清楚。预实验结果表明，TRPV1可被SUMO修饰并受SENP1调控。TRPV1 SUMO修饰改变其膜表达和促进其磷酸化。DRG神经元敲除SENP1基因，TRPV1 SUMO化增高，小鼠表现为痛敏增强的表型。据此,提出科学假说：TRPV1 SUMO/deSUMO修饰调控其膜转运，通过其与磷酸化修饰相互作用参与痛敏的调控。科学问题包括：1. 确定TRPV1 SUMO/deSUMO调控通道的门控和调节；2. 确定TRPV1 SUMO/deSUMO调控其膜转运机制；3. 明确TRPV1 PTMs间的相互作用；4. TRPV1 SUMO/deSUMO调控痛敏的分子基础。阐明SUMO/deSUMO在门控、膜转运和PTMs间的相互作用及其在痛觉敏化中的作用和机制，对于揭示和理解其在痛敏调控的作用具有理论价值。

结项摘要

TRPV1磷酸化调控通道敏化，从而在痛觉感受中作为重要的调控因子，但是其细胞分子机制却不清楚。我们的研究发现：1) 背根神经节初级感觉神经元SUMO1以及SENP1蛋白（去SUMO化修饰蛋白酶）表达丰富；2) TRPV1 通道能够被SUMO 修饰，并且SUMO修饰发生于K822 位点；3) TRPV1 SUMO修饰提高对温度的敏感性，但不影响电压，酸和激动剂的敏感性；4) TRPV1 通道SUMO修饰促进TRPV1 的上膜过程，并且促进其磷酸化，但是其与TRPV1的糖基化无关；5) DRG 神经元SENP1 基因条件性敲除小鼠，表现为痛敏增强的表型。为了进一步探索PKCε在热痛敏化中的作用, 研究PKCε 与TRPV1 SUMO修饰在炎性疼痛中的相互作用及其机制：1）发现PKCε能够发生SUMO化修饰并鉴定其SUMO修饰的位点；2）发现PKCε磷酸化修饰是为其自身SUMO化修饰的先决条件,即SUMO化修饰依赖其磷酸化修饰的调控机制；3）发现PKCεSUMO修饰能够增强PKCε稳定性、活性及其与底物蛋白TRPV1的结合化；4）发现PKCεSUMO修饰缺失可降低小鼠急/慢性炎症热痛反应。阐明SUMO/deSUMO在门控、膜转运和PTMs间的相互作用及其在痛觉敏化中的作用和机制，对于揭示和理解其在痛敏调控的作用具有理论价值。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Forebrain excitatory neuron-specific SENP2 knockout mouse displays hyperactivity, impaired learning and memory, and anxiolytic-like behavior
前脑兴奋性神经元特异性 SENP2 敲除小鼠表现出多动症、学习和记忆受损以及抗焦虑样行为
  • DOI：
    10.1186/s13041-020-00591-8
  • 发表时间：
    2020-04-14
  • 期刊：
    MOLECULAR BRAIN
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Huang, Dehua;Liu, Huiqing;Li, Yong
  • 通讯作者：
    Li, Yong
SUMO-specific protease 1 protects neurons from apoptotic death during transient brain ischemia/reperfusion.
SUMO 特异性蛋白酶 1 可保护神经元在短暂脑缺血/再灌注期间免于凋亡
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2016-11-24
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Zhang H;Wang Y;Zhu A;Huang D;Deng S;Cheng J;Zhu MX;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
DUSP6 SUMOylation protects cells from oxidative damage via direct regulation of Drp1 dephosphorylation
DUSP6 SUMOylation 通过直接调节 Drp1 去磷酸化保护细胞免受氧化损伤
  • DOI：
    10.1126/sciadv.aaz0361
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    SCIENCE ADVANCES
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Ma, Ruining;Ma, Lina;Li, Yong
  • 通讯作者：
    Li, Yong
PKC SUMOylation inhibits the binding of 14-3-3tau to GluK2
PKC SUMOylation 抑制 14-3-3tau 与 GluK2 的结合
  • DOI：
    10.1080/19336950.2017.1370525
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Channels (Austin)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li Xiaoling;Wang Yan;Zhu Aoxue;Zhou Jie;Li Yong
  • 通讯作者：
    Li Yong
TRPV1 SUMOylation regulates nociceptive signaling in models of inflammatory pain.
TRPV1 SUMO化调节炎性疼痛模型中的伤害性信号传导
  • DOI：
    10.1038/s41467-018-03974-7
  • 发表时间：
    2018-04-18
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Wang Y;Gao Y;Tian Q;Deng Q;Wang Y;Zhou T;Liu Q;Mei K;Wang Y;Liu H;Ma R;Ding Y;Rong W;Cheng J;Yao J;Xu TL;Zhu MX;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    钟友宝

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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