肿瘤细胞释放分泌型自噬小体诱导M2型巨噬细胞极化及其免疫调节作用的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31670918
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王立新
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    C0805.肿瘤免疫微环境
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Our previous studies have demonstrated the tumor-released secretory autophagosoms (TRAP) could induce B cells to differentiate into IL-10-producing regulatory B cells via the HMBG1-TLR2-MyD88-NF-κB pathway, which could potently inhibit T cell responses in IL-10-depedent manner. Our recent data showed that TRAPs could induce M2 polarization of macrophage, however, the involved mechanisms have not been studied so far. .In this study, we will investigate that: (A) the molecular mechanism of M2 polarization of macrophage induced by TRAPs, involved macrophage recognition, DAMPs on TRAP and signal transduction pathway of macrophage polarization. (B) the molecular mechanism of immunosuppressive functions TRAPs-induced M2 macrophage on antitumor immune responses or/and tumor cell growth invasion, and metastasis. (C) the correlation between functional polarization of macrophage and secretory autophagosoms released tumor cells in the tumor microenvironment..It is hoped that seeking effect of TRAPs on M2 macrophage would improve the understanding about development and differentiation of tumor-associated macrophages (TAMs) in the tumor microenvironment.
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中重要的免疫抑制细胞，但其形成及功能机制尚未完全清楚。我们已结题项目证实:肿瘤细胞能释放分泌型自噬小体(TRAP)并诱导B细胞成为具有免疫抑制功能的Breg细胞。近期实验发现:TRAP也能诱导单核细胞极化成为具有M2型特性的巨噬细胞(上调CD206/IL-10/PD-L1表达)，其机制有待深入研究。. 本项目拟研究:①TRAP诱导M2型巨噬细胞极化的分子机制(通过何种配体/受体、活化途径诱导巨噬细胞极化?缺氧/缺营养条件来源TRAP是否促进极化?);②TRAP诱导M2型巨噬细胞的免疫调节作用及其机制(PD-L1/IL-10?接触/非接触?对免疫细胞/肿瘤细胞分别具有哪些调节作用?);③肿瘤微环境TRAP与M2型巨噬细胞极化的关系(动物模型和临床研究)。阐明TRAP与巨噬细胞极化的关系将为研究TAM的形成及功能机制提出新的思路。

结项摘要

一、阐明肿瘤细胞释放分泌性自噬小体(TRAP)是诱导肿瘤相关巨噬细胞表达PD-L1和IL-10的重要物质基础和新机制.1.肿瘤细胞释放分泌性自噬小体(TRAP)能通过TLR4-MyD88-p38-Stat3信号通路、在体内外活化巨噬细胞，进而诱导巨噬细胞成为PD-L1hiIL-10+表型的M2巨噬细胞；.2.TRAP诱导巨噬细胞主要依赖PD-L1在体外抑制T细胞增殖和在体内促进肿瘤生长；体内抑制TRAP形成可下调M2型TAM比例，增强免疫应答，减缓荷瘤小鼠肿瘤生长；.3.癌症患者胸/腹水中自噬小体与单核细胞PD-L1、胸/腹水中IL-10呈显著正相关；癌症患者外周血中含自噬小体且显著高于健康人；患者来源TRAP可诱导HLA-DRlo CD163hi PD-L1hi IL-10+的M2型单核细胞，并直接接触抑制T细胞活化和产生IFN-γ。.二、阐明肿瘤细胞释放分泌性自噬小体(TRAP)诱导抑制性CD4+T细胞和IL-10+Breg的重要物质基础和新机制.4.TRAPs表面的膜结合型Hsp90α能与CD4+T细胞TLR2结合，并通过TLR2-MyD88-NF-κB信号通路诱导CD4+T细胞分泌IL-6，另外，p38和PI3K/Akt信号通路也参与了其中的调控。TRAPs诱导CD4+T细胞自分泌或旁分泌的IL-6又通过IL-6/STAT3通路诱导CD4+T细胞分泌IL-10和IL-21。.5.TRAPs诱导的CD4+T细胞通过直接分泌IL-6和IL-10或间接诱导IL-10+Breg细胞发挥抑制T细胞免疫应答，最终促进肿瘤的生长与转移。敲低肿瘤细胞自噬相关基因Becn1或敲除小鼠体内Il6基因可以抑制肿瘤生长，也可以抑制IL-10+、IL-21+CD4+T细胞和IL-10+Breg细胞的分化。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Wnt pathway activator TWS119 enhances the proliferation and cytolytic activity of human γδT cells against colon cancer
Wnt 通路激活剂 TWS119 增强人 γ δ T 细胞抗结肠癌的增殖和细胞溶解活性
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2017.11.003
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chen, Yong-qiang;Zheng, Lu;Wang, Li-xin
  • 通讯作者：
    Wang, Li-xin
Vx3-Functionalized Alumina Nanoparticles Assisted Enrichment of Ubiquitinated Proteins from Cancer Cells for Enhanced Cancer Immunotherapy
Vx3 功能化氧化铝纳米颗粒辅助富集癌细胞中的泛素化蛋白，以增强癌症免疫治疗
  • DOI：
    10.1021/acs.bioconjchem.7b00578
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Bioconjugate Chemistry
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Zhao Jinjin;Pan Nin;Huang Fang;Aldarouish Mohanad;Wen Zhifa;Gao Rong;Zhang Yuye;Hu Hong Ming;Shen Yanfei;Wang Li xin
  • 通讯作者：
    Wang Li xin
Tumor-released autophagosomes induces CD4+ T cell-mediated immunosuppression via a TLR2-IL-6 cascade
肿瘤释放的自噬体通过 TLR2→IL-6 级联诱导 CD4 T 细胞介导的免疫抑制。
  • DOI：
    10.1186/s40425-019-0646-5
  • 发表时间：
    2019-07-12
  • 期刊：
    JOURNAL FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
  • 影响因子：
    10.9
  • 作者：
    Chen, Yong-Qiang;Li, Peng-Cheng;Wang, Li-Xin
  • 通讯作者：
    Wang, Li-Xin
Anti-Tumor Effificacy of an Adjuvant Built-In Nanovaccine Based on Ubiquitinated Proteins from Tumor Cell
基于肿瘤细胞泛素化蛋白的佐剂内置纳米疫苗的抗肿瘤功效
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    International Journal of Nanomedicine
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Fang Huang;Jinjin Zhao;Yiting Wei;Zhifa Wen;Yue Zhang;Xuru Wang;Yanfei Shen;Li-xin Wang;Ning Pan
  • 通讯作者：
    Ning Pan
An enzyme cascade-based electrochemical immunoassay using a polydopamine-carbon nanotube nanocomposite for signal amplification
使用聚多巴胺-碳纳米管纳米复合物进行信号放大的基于酶级联的电化学免疫测定
  • DOI：
    10.1039/c8tb02659a
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Materials Chemistry B
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Zhang Yue;Pan Deng;Zhou Qing;Zhao Jinjin;Pan Ning;Zhang Yuanjian;Wang Li xin;Shen Yanfei
  • 通讯作者：
    Shen Yanfei

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其他文献

2013年乌梁素海湖滨带土壤—植物系统甲烷和一氧化二氮通量及生态系统总呼吸研究
  • DOI：
    10.13248/j.cnki.wetlandsci.2016.06.002
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    湿地科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王立新;吴忠伟;刘华民;刘东伟;卓义;清华;温璐;李智勇;梁存柱;梅宝玲
  • 通讯作者：
    梅宝玲
慢性乙型肝炎免疫治疗的研究进展(综述)
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1673-4394.2014.01.001
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    国际免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    王立新
芨芨草群落土壤盐分特征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    生态学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张雅琼;梁存柱;王炜;王立新;彭江涛;闫建成;贾成朕
  • 通讯作者：
    贾成朕
光源与机械刺激下蝗虫的运动行为
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    农业工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    牛虎利;王立新;周强
  • 通讯作者：
    周强
黑美人马铃薯结合态和游离态多酚氧化酶的酶学性质研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    保鲜与加工
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘辉;卢扬;李俊;范士杰;王立新;王辉
  • 通讯作者：
    王辉

其他文献

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王立新的其他基金

肿瘤细胞释放自噬小体(TRAP)活化中性粒细胞及其免疫调节作用的机制研究
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  • 批准年份：
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“p62-LC3-自噬途径”介导肿瘤细胞蛋白降解对抗原交叉递呈的影响及其机制探讨
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  • 批准年份：
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    面上项目
基于新发现戊型肝炎病毒中和表位的基因免疫及增强策略
  • 批准号：
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    2002
  • 资助金额：
    18.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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