神经递质释放在PRRT2相关疾病发病机制中的作用研究

PRRT2-related disorder（PRD） is a group of heterogeneous diseases caused by PRRT2 mutations, including parosysmal kinesigenic dyskinesia, benign familial infantile convulsions, hyperpyretic convulsion, migraine and hemiplegic migraine. But the mechanism of these disorders remains unclear. We speculate that the dysfunction of neurotransmitter release may be associated with the pathogenesis of PRD for its clinical features, effective response to membrane stabilizer carbamazepine, manifestation aggravated by dopamine receptor antagonist haloperidol, and the finding that PRRT2 interacted protein SNAP25 is related with the synaptic vesicles neurotransmitters release. On the basis of the preliminary work in which PRRT2 conditional knock-out mice and iPS cells induced from human dermal fibroblasts are accomplished, in this project, we will apply immunohistochemistry, immunofluorescence, HPLC analysis and carbon fiber electrode deep brain neurotransmitter release test to clarify the role of neurotransmitter release in the pathogenesis of PRRT2-related diseases.

PRRT2相关性疾病（PRRT2-related Disorders，PRD）是一大类由于PRRT2基因突变所致疾病的总称，具有高度的临床异质性，包括了发作性动作诱发性运动障碍、良性家族性婴儿惊厥、高热惊厥、偏头痛、偏瘫型偏头痛等许多类型，但其发病机制尚未明确。综合PRD的临床发作特点，膜稳定剂卡马西平治疗有效，多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇加重症状，PRRT2相互作用蛋白SNAP25与突触囊泡神经递质的释放密切相关等因素，推测PRRT2相关疾病可能与神经递质释放障碍有关。利用前期工作中已经完成的PRRT2条件敲除小鼠，人皮肤成纤维细胞诱导的iPS细胞等，本课题将采用免疫组化和免疫荧光、高效液相色谱分析、脑深部碳纤电极活体记录、神经递质释放试验等方法以期明确神经递质释放在PRRT2相关疾病致病机制中的作用，为进一步阐明PRD的机制打下基础。

PRRT2相关性疾病（PRRT2-related Disorders，PRD）是一大类由于PRRT2基因突变所致疾病的总称，具有高度的临床异质性，包括了发作性动作诱发性运动障碍、良性家族性婴儿惊厥 、高热惊厥、偏瘫型偏头痛等许多类型，但其共同的发病机制尚未明确。.本课题主要研究内容是想通过PRRT2条件敲除小鼠，进行定点敲除，成功获得了PRRT2 cKO小鼠，通过各种影响因素的研究，探索哪些诱发因素可以诱发出发作性运动障碍的表型。通过组织病理学研究，明确PRRT2与哪些中枢神经区域的功能有关，进一步明确 PRRT2 相关疾病与哪些神经递质释放障碍密切相关，并期望明确 PRRT2 可能通过哪些蛋白调节神经递质释放的异常，从而阐明可能的发病机制。.在本研究中，我们通过PRRT2条件敲除小鼠，发现高温、突然运动这些诱发因素可以诱导表型的发生，卡马西平能有效地控制发作。PRRT2在小脑，大脑皮层，海马等脑区有着高表达，PRRT2基因敲除后，PRRT2蛋白表达下调，导致了神经递质谷氨酸的水平异常和障碍，谷氨酸的水平明显上升。进一步研究发现了数个与PRRT2蛋白具有相互作用的蛋白，如RAB3，ATP1A2等。ATP1A2是直接参与谷氨酸神经递质代谢通路上一个重要蛋白，突变后不仅可以导致偏头痛，也可以导致发作性运动障碍。ATP1A2通过谷氨酸神经递质通路参与到PRRT2相关疾病的发病机制之中，这为后续进一步研究这类发作性疾病之间共同致病机制打下了基础。

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