GRID2IP在发作性运动诱发性运动障碍的神经递质信号通路中的作用研究

Paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD) is a group of clinically and hereditary heterogeneity disorders with sudden movement-induced involuntary movement disorders as the main clinical features. The pathogenesis of PKD is related to PRRT2, SCN8A, KCNMA1, SLC2A1, DEPDC5, GRID2IP and other genes. GRID2IP interacts with glutamate receptor GRID2 while PRRT2 also regulates glutamate signaling by inflecting the release of neurotransmitter neurotransmitters via the SNARE complex of exocytosis. Our group has demonstrated that GRID2IP interacts with PRRT2 and we speculated that GRID2IP plays an important role in the neurotransmitter signaling pathway of PKD. In previous research, we have accomplished the GRID2IP knockout mice and human skin fibroblast-induced iPS cells. And the present study aims to clarify the role of GRID2IP in the neurotransmitter signaling pathway of PKD through the animal model assessment, high performance liquid chromatography, high-throughput RNA sequencing and differential expression analysis, recording of deep brain carbon electrode in vivo and assays of neurotransmitter release and uptake. The project would provide the basis for further elucidation of the pathogenesis of PRRT2 Related Disorders.

发作性运动诱发性运动障碍(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia,PKD)是一组具有临床和遗传异质性疾病，以突然运动诱发的非随意运动障碍为特征，其发病与PRRT2、SCN8A、KCNMA1、SLC2A1、PNKD、KCNA1、DEPDC5和GRID2IP等基因相关。GRID2IP与谷氨酸受体GRID2具有相互作用；PRRT2通过胞吐复合体SNARE影响神经突触递质释放，调节谷氨酸信号通路。课题组已经证明GRID2IP与PRRT2之间具有相互作用，并推测GRID2IP在PKD的神经递质信号通路中起着重要的作用。前期已经完成GRID2IP基因敲除小鼠，人皮肤成纤维细胞诱导的iPS细胞等，本课题通过对动物模型的评估，高效液相色谱、RNA高通量测序和差异表达分析、脑深部碳纤电极活体记录、神经递质释放和摄取试验以明确GRID2IP在PKD的神经递质信号通路中的作用。

发作性运动诱发性运动障碍(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia,PKD)是一组具有临床和遗传异质性疾病，以突然运动诱发的非随意运动障碍为特征，其发病与PRRT2、SCN8A、KCNMA1、SLC2A1、PNKD、KCNA1、DEPDC5和GRID2IP等基因相关。GRID2IP与谷氨酸受体GRID2具有相互作用。GRID2IP是我们团队通过临床和基因检测分析手段发现的又一可能导致PKD的致病基因，GRID2IP基因的致病机制并不明确。我们通过GRID2IP全身和条件敲除的动物模型、筛选GRID2IP所影响的神经递质，成功诱发了小鼠的及张力障碍发作表型，并发现GRID2IP KO小鼠存在运动和平衡能力障碍。进一步通过组织单细胞测序、RNA Seq组学分析，发现GRID2IP可能通过Grid2介导的小脑神经元程序性凋亡而出现发育异常，并通过影响浦肯野氏细胞的K+通道产生电生理学改变，从而引起神经元兴奋性的改变；最后，通过通路富集分析调取其中可能在PKD发病过程中十分关键的作用通路，即PI3K-AKT通路，发现在Grid2ip敲除的情况下，该通路上若干分子表达量显著下调。PI3K-AKT通路是一经典的信号通路，与磷脂酰肌醇有关，也是RTK介导衍生的信号通路，其在胰岛素的刺激以及细胞生存当中发挥着重要作用。PI3K-PKB信号通路能够促进细胞生存、降低细胞凋亡效应促进细胞存活；同时也能促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存，促进糖原的合成。该机制很可能在小脑神经元亚群的群集差异中扮演重要的角色。综上，这些证据说明PKD可能存在潜在的神经组织细胞的发育异常，尤其是小脑神经元亚群的群集差异。这为以后进一步探索PKD和其他相关发作性疾病的共同致病通路的研究提供了新的视角和依据。

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