mTORC2/SGK-1信号通路对急性肺损伤肺泡ENaC作用机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81270141
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    王导新
  • 依托单位：
    重庆医科大学
  • 学科分类：
    H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Alveolar fluid clearance (AFC) is an important step in the treatment of ALI / ARDS.The epithelial sodium channel (ENaC) is a key procedure in AFC, which determines the prognosis of ALI / ARDS to some extent.Recently rictor and mSIN1,two important components of mTORC2,are found to activate SGK-1 by binding the site termed the hydrophobic motif (HM).In our previous NSFC project (NO:30971303),we discovered that activation of SGK-1 could up-regulate the expressions of ENaC subunits to significantly promote AFC in ALI / ARDS.We speculate that mTORC2 may be an important upstream signaling pathway in regulation of ENaC and AFC on the basis of our previous investigation.Primary alveolar epithelial cells and ALI model of C57B/L6 mice and gene knockout mice are intended to be adopted by the methods including gene transfection, RNA interference and gene knockout to investigate the molecular mechanisms of mTORC2/SGK-1 signaling pathway in regulation of ENaC,which is the further improvement on our previous study,show the practical significance of clarifying the complete upstream signaling pathways in regulation of ENaC and provide a new clue and molecular basis for the clinical treatment of ALI / ARDS in this project.
肺泡水肿液清除（AFC）是治疗ALI/ARDS的重要步骤。而上皮钠通道（ENaC）是AFC的关键环节，一定程度上决定了ALI/ARDS的预后。新近发现mTORC2的重要组成部分Rictor和mSIN1能与SGK-1的疏水序基（HM）位点结合后活化该酶。我们在前期NSFC项目（30971303）的研究中发现：激活SGK-1能上调ENaC亚基表达，显著促进ALI/ARDS肺泡水肿液的清除。结合前期的工作基础，我们推测mTORC2可能是调控ENaC及AFC重要的上游信号通路。本课题拟通过基因转染，RNA干扰,基因敲除,膜片钳技术等手段，采用原代肺泡上皮细胞、C57B/L6小鼠及基因敲除小鼠的ALI模型，探讨mTORC2/SGK-1信号通路对ENaC作用的分子机制，是对我们前期研究的进一步深入和完善，对完整阐明调控ENaC上游的信号通路具有实际意义，为临床治疗ALI/ARDS提供新线索和分子基础

结项摘要

肺泡水肿液清除（AFC）能力关系到急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）的预后，而上皮钠离子通道（ENaC）是AFC的关键限速环节。在体内实验中，通过脂多糖建立小鼠急性肺损伤模型，我们发现：使用胰岛素治疗的急性肺损伤小鼠肺湿/干重比降低、AFC增加，ENaC亚基的表达上调，说明胰岛素通过调控ENaC的表达，促进了肺泡液清除，显著降低了肺含水量；而SGK1抑制剂显著但不完全阻断了胰岛素的上述效应，说明SGK1信号途径在胰岛素促进ENaC介导的AFC中发挥了一定作用。在体外原代培养的小鼠2型肺泡上皮细胞中，胰岛素显著促进了ENaC亚基的表达，该作用可被SGK1抑制剂显著减弱，同样提示胰岛素能够上调ENaC的表达。通过进一步体内及体外研究，我们发现，胰岛素通过磷酸化激活SGK1，减少ENaC的降解，从而保留其在肺泡上皮细胞膜的表达及调节水钠转运作用；阻断mTORC2可干扰SGK1磷酸化激活过程，从而阻断胰岛素促进ENaC介导的肺水清除作用。本研究得出的结论有：胰岛素能够上调ALI小鼠肺组织ENaC的表达，从而加速肺泡水肿液的清除，减轻肺组织损伤；胰岛素促进肺泡上皮细胞ENaC表达的作用部分是通过磷酸化SGK1来调控的，而mTORC2是胰岛素诱导SGK1磷酸化过程中必不可少的关键信号分子。本研究进一步阐明了胰岛素减轻ALI肺水肿的信号机制，对临床应用胰岛素治疗ALI/ARDS奠定了一定的理论基础，在国内外同类研究中具有一定的创新性，发表SCI及CSCD论文多篇。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
重组慢病毒沉默rictor基因对mTORC2/SGK1信号通路及肺泡上皮钠离子通道的调控作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    重庆医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钟曦;秦克;王导新
  • 通讯作者：
    王导新
mTORC2介导的信号通路影响肺泡上皮钠通道对急性肺损伤肺组织的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钟曦;赵燕;王导新
  • 通讯作者：
    王导新
胰岛素通过mTORC2/SGK1途径上调肺泡上皮钠通道α亚基的作用机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    吉林大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    何婧;戚迪;王导新
  • 通讯作者：
    王导新
Omentin protects against LPS-induced ARDS through suppressing pulmonary inflammation and promoting endothelial barrier via an Akt/eNOS-dependent mechanism.
Omentin 通过 Akt/eNOS 依赖性机制抑制肺部炎症和促进内皮屏障，从而预防 LPS 诱导的 ARDS。
  • DOI：
    10.1038/cddis.2016.265
  • 发表时间：
    2016-09-08
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
  • 通讯作者：
胰岛素通过PI3K信号通路对肺泡上皮钠通道β亚基表达的调控
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    吉林大学学报医学版
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓旺;赵燕;何婧;王导新
  • 通讯作者：
    王导新

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其他文献

腺苷A2a受体对肺泡上皮细胞钠离子通道亚基的上调作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓旺;李长毅;王导新;Deng Wang,Li Changyi,Wang Daoxin (Department of Re
  • 通讯作者：
    Deng Wang,Li Changyi,Wang Daoxin (Department of Re
PI3K/Akt信号通路对肺泡上皮钠通道α亚基表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    重庆医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓旺;李长毅;王导新
  • 通讯作者：
    王导新
乌司他丁对TNF-作用的A549细胞ENaC- mRNA和蛋白表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓嘉;李长毅;王导新
  • 通讯作者：
    王导新
黄芪注射液对急性肺损伤小鼠钠通道表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    南方医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵燕;何婧;管弦;王导新
  • 通讯作者：
    王导新
PI3K/Akt信号通路上调急性肺损伤大鼠肺泡上皮钠通道表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    基础医学与临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓旺;王导新;邓嘉;朱涛;DENG Wang,WANG Dao-xin*,DENG Jia,ZHU Tao(Dept.of R
  • 通讯作者：
    DENG Wang,WANG Dao-xin*,DENG Jia,ZHU Tao(Dept.of R

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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