炎症因子TNFα调控TAZ诱导乳腺癌干细胞的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802671
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    蒋德伟
  • 依托单位：
    中国科学院昆明动物研究所
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Breast cancer is the most prevalent type of cancer among women worldwide. Despite advancements in the early detection and treatment of breast caner, treated patients often suffer from disease relapse and metastasis due to the presence of breast cancer stem cells (BCSCs). There are high levels of inflammation mediators in breast cancer. Inflammation mediators, such as tumor necrosis factor alpha (TNFα), play major roles in breast cancer pathogenesis, progression and relapse. TAZ, a transcriptional co-activator in Hippo pathway, is required to maintain self-renewal capacity in BCSCs. Previous studies suggest that TNFα treatment of human breast cancer cells up-regulates TAZ, engendering breast cancer cells with stem-like properties. However the mechanism is unclear. First, we will analyze whether TAZ mediates TNFα inducing cancer stem cells. Second, we will elucidate whether TNFα induces TAZ through NF-κB non-canonical pathway. Third, we will investigate the expression of TAZ and TNFα in breast cancer tissue. Finally, we will establish the dual-luciferase report gene system of TAZ promoter in order to screen compounds that can inhibit cancer stem cells by down-regulating the expression of TAZ. TAZ targeting could be a new therapeutic strategy for breast cancer.
乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的癌症类型。近年来，乳腺癌的早期诊断和治疗水平显著提高，然而患者治疗后的复发和转移是导致乳腺癌死亡的主要原因。目前研究认为乳腺癌干细胞（BCSCs）驱动了乳腺癌的转移侵袭和耐药等恶性过程。乳腺癌患者中存在高水平的炎症因子如TNFα，在乳腺癌的发生发展和复发过程中有重要作用。Hippo信号通路中的转录共活化因子TAZ具有促进乳腺癌干细胞自我更新的能力。我们前期研究发现TNFα通过上调TAZ来诱导乳腺癌干细胞，但具体机制尚不清楚。本项目中，我们将首先确定TAZ是否介导了炎症因子TNFα刺激的干细胞增加；阐明TNFα是否通过非经典NF-κB信号通路上调TAZ；并评价TAZ和TNFα在乳腺癌组织样本中是否存在表达相关性；然后建立TAZ启动子双荧光素酶报告基因系统来筛选靶向抑制TAZ转录的化合物。本项研究有望发展靶向乳腺癌干细胞治疗的新策略。

结项摘要

乳腺癌是全世界女性发病率最高的癌症类型，是一种严重危害女性身心健康的恶性肿瘤。肿瘤干细胞也称作肿瘤起始细胞，是肿瘤内一群对化疗药物不敏感，且具分化能力和自我更新能力的一小群细胞。乳腺癌干细胞具有致瘤和耐受化放疗的能力，目前被认为是乳腺癌转移复发的起始细胞。为更好的靶向乳腺癌干细胞，应了解乳腺癌干细胞的产生机制，由此寻找特异性的乳腺癌干细胞标记物，开发成药物靶点特异性消除乳腺癌干细胞，从而治疗乳腺癌。研究显示肿瘤坏死因子TNFa（Tumor necrosis factor）在引起免疫反应的同时促进肿瘤的生长、存活、侵袭和转移。TAZ是Hippo通路下游重要的转录因子，可以促进乳腺癌的增殖、转化、EMT的发生。研究发现，TAZ可以对维持乳腺癌干细胞的自我更新能力以及肿瘤起始的能力至关重要。本研究中，我们发现TNFa可以上调TAZ的表达并诱导乳腺癌干细胞的产生。敲低TAZ后可以抑制TNFa对乳腺癌干细胞的诱导作用。我们进一步证明TNFa通过NF-kB非经典通路诱导TAZ的表达。我们的研究说明，TAZ在炎症诱导乳腺癌干细胞生成中有着重要的作用，并且为TAZ作为治疗乳腺癌干细胞的潜在靶点提供理论支持。同时，我们建立了基于TAZ启动子的双荧光素报告基因质粒系统和荧光信号检测系统，初步验证了其药筛运用潜力。项目执行期间主持人获得3项省部级人才项目和晋升正高级职称；作为带头人建设了“云南省肿瘤干细胞研究创新团队”并获得优秀；发表文章6篇；协助培养博士后1人、研究生1人。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Design, synthesis and anti-breast cancer evaluation of biaryl pyridine analogues as potent RSK inhibitors
作为有效 RSK 抑制剂的联芳基吡啶类似物的设计、合成和抗乳腺癌评价
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2022.128565
  • 发表时间：
    2022-01-24
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Cui, Yi-Man;Li, Wei;Xiao, Wei-Lie
  • 通讯作者：
    Xiao, Wei-Lie
TNF-α increases breast cancer stem-like cells through up-regulating TAZ expression via the non-canonical NF-κB pathway
TNF-α 通过非经典 NF-kappa B 途径上调 TAZ 表达来增加乳腺癌干样细胞
  • DOI：
    10.1038/s41598-020-58642-y
  • 发表时间：
    2020-02-04
  • 期刊：
    SCIENTIFIC REPORTS
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Liu, Wenjing;Lu, Xiaoqing;Chen, Ceshi
  • 通讯作者：
    Chen, Ceshi
YB-1 is a positive regulator of KLF5 transcription factor in basal-like breast cancer
YB-1 是基底样乳腺癌中 KLF5 转录因子的正调节因子。
  • DOI：
    10.1038/s41418-021-00920-x
  • 发表时间：
    2022-01-13
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Jiang, Dewei;Qiu, Ting;Chen, Ceshi
  • 通讯作者：
    Chen, Ceshi
EphA2: A promising therapeutic target in breast cancer
EphA2：乳腺癌的一个有前途的治疗靶点。
  • DOI：
    10.1016/j.jgg.2021.02.011
  • 发表时间：
    2021-04-20
  • 期刊：
    JOURNAL OF GENETICS AND GENOMICS
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Zhao, Ping;Jiang, Dewei;Chen, Ceshi
  • 通讯作者：
    Chen, Ceshi
Arginine methyltransferase PRMT5 methylates and stabilizes KLF5 via decreasing its phosphorylation and ubiquitination to promote basal-like breast cancer
精氨酸甲基转移酶 PRMT5 通过降低 KLF5 的磷酸化和泛素化来甲基化并稳定 KLF5，从而促进基底样乳腺癌
  • DOI：
    10.1038/s41418-021-00793-0
  • 发表时间：
    2021-05-10
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Wang, Xinye;Qiu, Ting;Chen, Ceshi
  • 通讯作者：
    Chen, Ceshi

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  • 通讯作者：
    杨金奎

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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