SGC-X通过激活AP-1促进三阴性乳腺癌干细胞的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81872414
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    蒋德伟
  • 依托单位：
    中国科学院昆明动物研究所
  • 学科分类：
    H1810.肿瘤干细胞
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Breast cancer has become a major public health problem in China. In particular, the prognosis of tri-negative breast cancer (TNBC) is extremely poor, and effective targeted drugs and new treatment programs are urgently needed. Tumor stem cell (CSCs) is an important cause of tumor development, invasion and metastasis, chemotherapy resistance and recurrence. Therefore, CSCs is considered to be a better target for cancer treatment. We found that SGC-X was highly expressed in clinical tri-negative breast cancer patients and was associated with poor prognosis. Large data analysis showed that SGC-X was positively correlated with the high expression genes of breast cancer stem cells, while knockdown its expression was able to inhibit the ability of migration, invasion, and particular the stemness of breast cancer cells. Based on previous experiments, this study will further validate the hypothesis: High expression of SGC-X in TNBC could activate the Ras-AP-1 signaling pathways through its interaction with G3BP1, and promote breast CSCs and the migration and invasion of cancer cells, thus affecting the development of breast cancer. This project will reveal the new regulatory mechanism of SGC-X in breast cancer stem cells, which is of great significance for understanding the development of TNBC. More importantly, this study will also provide possible new therapeutic strategies for the molecular targeted therapy of this malignant breast cancer.
乳腺癌已成为我国当前社会的重大公共健康问题；尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)预后极差，急需发掘新的高效靶向药物和治疗方案。肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤发生发展、侵袭转移、放化疗抵抗和复发的重要原因，研究认为CSCs是较好的癌症治疗靶标。我们发现SGC-X在三阴性乳腺癌患者中高表达且与较差预后相关；临床数据分析显示SGC-X与乳腺癌干细胞高表达基因呈正相关，敲减其表达能够抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移侵袭以及干性成球能力。基于前期实验，本研究将验证此科学假说：SGC-X在三阴性乳腺癌中高表达，并通过与G3BP1相互作用激活Ras—AP-1信号通路，促进乳腺癌干细胞并影响了癌细胞的迁移和侵袭等过程，进而导致乳腺癌的恶化。本研究项目的实施将揭示SGC-X在乳腺癌干细胞中的功能和新调控机制，对于了解TNBC发生发展具有重要意义；更重要的是，本研究也将为这种恶性乳腺癌的分子靶向治疗提供新的治疗策略。

结项摘要

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是恶性程度高、易转移、高复发和预后差。TNBC主要的治疗方式之一是化疗，然而化疗药物能够杀死正在分裂的肿瘤细胞，却不能有效作用于肿瘤干细胞，从而导致肿瘤干细胞富集，进而产生TNBC的耐药性。因此由肿瘤干细胞介导的耐药性是TNBC治疗的难点之一。我们从TNBC单细胞测序中发现SGCE在乳腺癌干细胞 (BCSC) 群中高表达，细胞系中也验证了SGCE在BCSC中高表达。生信分析发现TNBC中SGCE高表达的病人预后差。在TNBC细胞系中，敲低SGCE显著抑制BCSC细胞的自我更新以及微球和克隆形成能力，体内成瘤进一步确认BCSC被SGCE低表达所抑制；过表达SGCE促进BCSC的自我更新以及微球和克隆形成能力。在药物敏感性实验中，SGCE敲低导致TNBC细胞对化疗药物敏感，进一步分析发现SGCE敲低抑制了化疗药物引起的BCSC富集。在机制探讨上，我们发现SGCE与E3泛素连接酶c-Cbl相互结合，SGCE缺失促进c-Cbl释放出来而泛素化其底物蛋白EGFR，从而使得EGFR进入网格蛋白介导和巨胞饮途径的内化，内化的EGFR进而进入溶酶体降解。EGFR的降解导致其下游PI3K-AKT通路被抑制并最终抑制BCSC自我更新、耐药性和ECM的累积。EGFR在超过50% TNBC病人中高表达，与乳腺癌细胞增殖、转移和BCSC的干性维持密切相关，然而EGFR的抑制剂如吉非替尼的临床治疗效果并不显著。我们发现SGCE在吉非替尼的TNBC耐药株中高表达，在耐药株中敲低SGCE能够增强细胞对吉非替尼和拉帕替尼的敏感性。该研究鉴定了调控BCSC的一个重要因子SGCE，SGCE的调控机制可能贡献于EGFR靶向治疗的失败。联合培养博士研究生2名，硕士士研究生2名；晋升正高级职称1人，副高1人；发表相关领域的基金标注（81872414）研究论文8篇。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
SGCE Promotes Breast Cancer Stem Cells by Stabilizing EGFR
SGCE 通过稳定 EGFR 促进乳腺癌干细胞
  • DOI：
    10.1002/advs.201903700
  • 发表时间：
    2020-06-08
  • 期刊：
    ADVANCED SCIENCE
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Zhao, Lina;Qiu, Ting;Jiao, Baowei
  • 通讯作者：
    Jiao, Baowei
YB-1 is a positive regulator of KLF5 transcription factor in basal-like breast cancer
YB-1 是基底样乳腺癌中 KLF5 转录因子的正调节因子。
  • DOI：
    10.1038/s41418-021-00920-x
  • 发表时间：
    2022-01-13
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Jiang, Dewei;Qiu, Ting;Chen, Ceshi
  • 通讯作者：
    Chen, Ceshi
RNF126-Mediated MRE11 Ubiquitination Activates the DNA Damage Response and Confers Resistance of Triple-Negative Breast Cancer to Radiotherapy.
RNF126 介导的 MRE11 泛素化激活 DNA 损伤反应并赋予三阴性乳腺癌对放射治疗的抵抗力
  • DOI：
    10.1002/advs.202203884
  • 发表时间：
    2023-02
  • 期刊：
    ADVANCED SCIENCE
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Liu, Wenjing;Zheng, Min;Zhang, Rou;Jiang, Qiuyun;Du, Guangshi;Wu, Yingying;Yang, Chuanyu;Li, Fubing;Li, Wei;Wang, Luzhen;Wu, Jiao;Shi, Lei;Li, Wenhui;Zhang, Kai;Zhou, Zhongmei;Liu, Rong;Gao, Yingzheng;Huang, Xinwei;Fan, Songqing;Zhi, Xu;Jiang, Dewei;Chen, Ceshi
  • 通讯作者：
    Chen, Ceshi
A feedforward circuit between KLF5 and lncRNA KPRT4 contributes to basal-like breast cancer
KLF5 和 lncRNA KPRT4 之间的前馈回路有助于基底样乳腺癌
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2022.215618
  • 发表时间：
    2022-03-16
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Du, Guangshi;Sun, Jian;Chen, Ceshi
  • 通讯作者：
    Chen, Ceshi
Glucose-6-phosphate dehydrogenase neutralizes stresses by supporting reductive glutamine metabolism and AMPK activation.
6-磷酸葡萄糖脱氢酶通过支持还原性谷氨酰胺代谢和 AMPK 激活来中和应激。
  • DOI：
    10.1038/s41392-020-00399-x
  • 发表时间：
    2021-02-04
  • 期刊：
    Signal transduction and targeted therapy
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Zhong B;Jiang D;Hong Y;Li L;Qiu L;Yang R;Jin X;Song Y;Chen C;Li B
  • 通讯作者：
    Li B

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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王云川;蒋德伟;苏浩;杨金奎
  • 通讯作者：
    杨金奎

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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