基于骨架修饰的新型c-Met、Flt3多靶点抑制剂的设计、合成及抗肿瘤作用机制研究

c-Met is a Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR) with tyrosine kinase activity. c-Met abnormally overexpressed in a variety of tumor tissues. Such overexpressionis closely related to the invasion and metastasis of tumor cells, thus c-Met is an important drug target for anticancer treatment. Our previous work includes the design/synthesis active inhibitors of c-Met, and the inhibitory screening study of 46 tyrosine kinases. We found that some new designed inhibitors significantly affect not only to c-Met, but also to Flt3, a tyrosine kinase that is associated with the pathogenesis of Acute Myeloid Leukemia (AML). With these results, utilized the computational chemistry and structure biology techniques, based on the protein structure of c-Met kinase, we will optimize the structure of new inhibitors, and evaluate the medicine potential of these compounds. We will synthesize these compounds, determine their physical and chemical properties, and investigate their biological activity. The computational program used in designing the inhibitors will be further optimized and the Quantitaive Structure Property Relationship (QSAR) will be established. In the meanwhile, we will study the inhibitory mechanism of these compounds to c-Met and the mutants of Flt3. We expect to discover 3-4 drug candidates for the treatments of solid tumors and/or leukemia, which may provide new therapy of cancer.

受体酪氨酸激酶c-Met在多种肿瘤组织中存在异常高表达，并与肿瘤细胞的侵袭转移密切相关，是抗肿瘤药物设计的重要靶点。课题组前期针对c-Met抑制剂进行了大量的分子设计、合成和活性研究。通过测试优选化合物对46种酪氨酸激酶抑制活性，发现其不仅对c-Met具有显著抑制作用，并且对与急性骨髓性白血病相关的重要激酶Flt3具有较高的抑制活性。拟在此基础上，利用计算化学、结构生物学等技术，基于c-Met激酶结构，设计新的抑制剂，并对化合物的成药性进行评估，对优选出的化合物进行化学合成，并测定其理化性质和考察生物学活性，进一步优化设计软件，建立定量构效关系；同时，开展该类化合物对c-Met和Flt3突变型作用机制研究。期望得到3-4个候选药物，并通过作用机制研究加速新型治疗实体瘤和白血病的抗肿瘤药物研发进程。

受体酪氨酸激酶c-Met、Flt3在多种肿瘤组织中存在异常高表达，与肿瘤细胞的侵袭、转移密切相关，是抗肿瘤药物设计的重要靶标。课题组在前期研究的基础上，以Foretinib、Cabozantinib为先导化合物，4-苯氧基喹啉为基本结构骨架，采用拼合、电子等排、骨架迁移及局部修饰等经典药物设计策略，结合计算机辅助药物设计技术开展多靶点抗肿瘤化合物的研究工作，并重点对课题组首次发现的“五原子规则”进行深入探索。通过引入1,2,4-三氮唑酮、喹喔啉酮、咪唑、磺酰丙烯酰胺、苯并噻唑和二氢喹啉基团，共设计并合成了500余个未经文献报道的小分子c-Met激酶抑制剂，并进行了系统的构效关系探讨，以及肿瘤细胞增殖抑制活性、激酶抑制活性、靶标特异性、体内抗肿瘤活性及药代动力学性质研究。研究结果表明，多系列化合物对c-Met、Flt3等激酶具有显著的抑制活性，并有效抑制HT-29、H460、A549、MKN-45等肿瘤细胞增殖。在体内实验研究中，多个化合物有效抑制H460、HT-29等裸小鼠移植瘤模型的增殖，并具有良好的药代动力学性质及组织分布。其中QBH-196获得国家药品监督管理局发布的临床试验通知书，该品种已转让华润三九医药股份有限公司，开展临床研究工作。本项目的研究成果在Eur. J. Med. Chem、Bioorg. Med. Chem.等期刊发表学术研究论文7篇，申请4项发明专利，2项获得授权。培养博士研究生3名，硕士研究生6名。本项目研究成果具有重大的学术意义、社会价值以及经济价值。

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