整合宿主遗传和肠道菌群数据探索肥胖症遗传机制的方法与应用研究

Host genes can influence the development of obesity by mediating gut microbiome, but the current theoretical and empirical research progress on the integration of gut microbiome, host genotype and phenotype data is very limited. Aiming to clarify the mechanism of host genetic loci affecting BMI by mediating gut microbiome, the present project proposes to conduct statistical methodology development and epidemiological experiment. The specific contents include: 1) develop a powerful and robust mediation effect model to integrate gut microbiome, genotype and phenotype data; 2) select BMI-related SNP loci according to the results of genome-wide association studies; apply the proposed method to the discovery sample of 400 individuals to conduct integrative analysis of gut microbiome, SNP and BMI data; replicate the significant results in an independent sample of 400 individuals, clarifying the mechanism of SNP loci influencing BMI by regulating gut microbiome; 3) program and publish the relevant computer software. The conduction of the present project will partially solve the statistical problem for integrating gut microbiome, host genotype and phenotype data, providing analytical tool for genetic analysis of complex diseases; and clarify the mechanism of SNP loci influencing BMI by regulating gut microbiome, providing theoretical basis for the personalized probiotic medicine of obesity.

宿主基因可通过调节肠道菌群影响肥胖症的发生发展，但现有整合肠道菌群、宿主基因型和表型数据的理论方法和实验研究仍非常有限。本项目以阐明肥胖症遗传位点通过调节肠道菌群影响体重指数（BMI）的作用机制为目的，拟开展统计方法和实验研究。研究内容包括：1）创建一个高效稳健的中介效应模型对肠道菌群、基因型和表型数据进行整合分析；2）挑选全基因组关联研究鉴定的BMI相关SNP位点；应用新方法在400人的发现样本中开展肠道菌群、SNP和BMI的整合分析；并在400人的独立样本中开展重复验证，明确SNP位点调节肠道菌群影响BMI的作用机制；3）编制并发布本方法对应的计算机软件。本项目的顺利实施在理论上部分解决了肠道菌群、宿主基因型和表型信息整合分析的统计问题，为复杂疾病的遗传学研究提供了分析工具；在实验上阐明了SNP位点通过调节肠道菌群影响BMI的作用机制，有望为肥胖症的个体化益生菌疗法提供新的理论依据。

宿主基因组可通过调节肠道菌群影响肥胖症的发生发展，但现有整合宿主基因组、肠道菌群和表型信息的理论方法和实验研究仍非常有限。本项目以阐明宿主遗传位点通过调节肠道菌群影响肥胖症的作用机制为目的，开展了统计方法和实验研究。. 本项目采用统计学、流行病学、生物信息学和分子生物学等研究方法，致力于揭示肥胖症遗传致病机理。在理论上创建了适用于纵向肠道菌群数据分析的负二项混合效应模型（NBMMs），发布了相应的R软件包；提出了整合宿主基因组、肠道菌群和肥胖表型信息的分析方法。应用新方法在大规模人群样本中整合分析宿主基因组、肠道菌群和身体质量指数（BMI）信息，发现宿主基因组可通过影响双歧杆菌和瘤胃球菌等肠道菌种相对丰度影响BMI。课题组进一步将体重细分为脂肪含量、瘦体重以及骨量等身体组分，开展全基因组关联分析、生物信息学分析以及功能验证，鉴定了PTBP2、IGFBP3以及NFKBIE等多个候选基因；在此基础上进一步整合肠道菌群信息，结果表明宿主基因组可能通过调节毛螺菌科和普拉梭菌相对丰度影响脂肪含量，通过调节梭菌和毛螺菌科相对丰度影响骨代谢等。. 本项目在理论上为复杂疾病的遗传流行病学研究提供了分析工具；在实验上发现了宿主遗传位点通过调节肠道菌群影响肥胖症相关表型的作用机制，为深入了解肥胖症的遗传机制，进而为其个体化预防和治疗提供了科学依据。

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