全基因组双变量meta分析鉴定肥胖症和骨质疏松症多效易感基因的方法与应用研究

There exist pleiotropic genes joints regulating the development of obesity (OB) and osteoporosis (OP), but the current theoretical and empirical research progress on their identifications is very limited. Aiming to identify pleiotropic genes for OB and OP, the present project proposes to conduct both statistical methodology development and epidemiological experiment for bivariate genome-wide association meta-study. Research works include: 1) develop a powerful and robust bivariate meta-analysis method to detect pleiotropic genes for complex diseases; 2) apply the proposed method to the existing genome-wide association datasets of over 9000 sample size to detect pleiotropic genes for OB and OP, and replicate significant SNPs by genotyping in an independent sample of 2000 unrelated subjects; 3) program and publish the relevant computer software. The conduction of the present project will not only partially resolve the problem of pleiotropic gene detection theoretically, providing powerful and robust statistical method and friendly software for the identification of complex diseases pleiotropic genes, but also identify pleiotropic genes for OB and OP, providing genetic basis for their common molecular mechanism and clinical prevention..

存在同时调控肥胖症（OB）和骨质疏松症（OP）的多效易感基因，但现有鉴定多效基因的理论方法和实验研究仍非常有限。本项目以鉴定OB和OP的多效易感基因为目的，拟开展全基因组双变量关联meta分析的统计方法和实验研究。研究内容包括：1）创建一个高效稳健的双变量meta分析方法检验多效基因的遗传关联；2）应用新方法在现有样本量>9000的全基因组关联数据中鉴定OB和OP的多效易感基因，并在2000人的验证样本开展基因分型实验重复验证显著关联；3）编制并发布本方法对应的计算机软件。本项目的顺利实施不仅在理论上部分解决了多效基因检验的统计难题，为鉴定复杂疾病的多效基因提供高效稳健的统计方法和方便易用的计算机软件，而且在实验上鉴定了OB和OP的多效基因，为两者共同的分子机理和临床防治提供遗传基础。

肥胖症和骨质疏松症在遗传上高度相关，但目前鉴定两者多效易感基因的研究相对匮乏。为鉴定肥胖症和骨质疏松症的多效易感基因，本项目开展了一系列理论方法和实验研究，取得一定研究成果。理论成果包括：①创建了一个高效稳健的双变量meta回归方法开展全基因组关联meta分析，该方法可有效检测复杂疾病多效易感基因。②探讨了全基因组关联meta分析中异质性的程度和主要来源，为 meta分析中协变量校正和结果的理解提供了理论指导。基于上述理论方法我们在大规模样本中开展了肥胖症和骨质疏松症的全基因组基因定位研究，实验成果包括：①采用双变量全基因组关联meta分析鉴定了多个影响肥胖症和骨质疏松症的多效易感位点，包括2p23.2（rs61620093，p=1.93X10-8）、10p14（rs2892347，p=3.01X10-9）和18p11.21（rs78202598，p=3.09X10-9）；②发现了1个新的肥胖症易感区域2p11和5个新的骨质疏松症易感区域1q43、2q32.2、3q13.32、20p12.1和20q13.33。本项目的研究结果不仅可为鉴定复杂疾病多效基因提供高效稳健的统计方法，而且在实验上鉴定的肥胖症和骨质疏松症的多效基因，可为两者共同的分子机理和临床防治提供遗传基础。

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