EZH2 Tyr736磷酸化介导的STAT3激活在CD44+CD117+卵巢癌细胞内的作用及相关分子机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772788
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    韩志强
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Chemoresistance is a key factor leading to poor prognosis of ovarian cancer. It is difficult to predict the chemosensitivity of ovarian cancer patients and reverse chemoresistance in the treatment of ovarian cancer. During the course of finishing our previous project about ovarian cancer stem cell which is funded by National Natural Science Foundation, we found a novel EZH2 phosphorylation site (EZH2 Tyr736) in ovarian cancer stem-like cells and the phosphorylation is also closely related with the activation of JAK2 and STAT3. Combined with clinical data analysis，we showed that the phosphorylation of Tyr736 in EZH2 is an independent risk factor for adverse clinical outcomes in patients with ovarian cancer. But its role and related mechanism in ovarian cancer stem-like cells is still not clear. Based on the available data, we hypothesized that the phosphorylation of EZH2 Tyr736 mediated by JAK2 promotes and maintains the activation of STAT3, thereby supporting the survival of ovarian cancer stem-like cells. In this project, we will study the interaction and molecular mechanism of EZH2 Tyr736 phosphorylation with JAK2 and STAT3, and explore their effects on the chemosensitivity of ovarian cancer stem-like cells and their characteristics of stem cell.
化疗耐药是导致卵巢癌预后不良的关键因素。能否预测卵巢癌患者的化疗药物敏感性及能否逆转化疗耐药是目前卵巢癌治疗面临的难点。我们在完成前一个有关卵巢癌干细胞的国家自然科学基金项目的过程中发现：在卵巢癌干细胞样细胞内存在一个全新的EZH2磷酸化位点(EZH2 Tyr736)，该位点的磷酸化与JAK2 和STAT3的激活密切相关；结合临床数据进一步分析，结果提示该位点的磷酸化是卵巢癌患者不良预后的独立危险因素。但EZH2 Tyr736磷酸化在卵巢癌干细胞样细胞内的作用及其作用机制尚不明确。基于已获得的研究数据，我们推测由JAK2介导的EZH2 Tyr736磷酸化促进并维持了STAT3的活化，进而支持了卵巢癌干细胞样细胞的生存。本项目将深入研究EZH2 Tyr736磷酸化与JAK2及STAT3的相互作用及分子机制，探索它们对卵巢癌干细胞样细胞化疗敏感性及干细胞特性的调控。

结项摘要

卵巢癌死亡率位居妇科恶性肿瘤死亡率之首。化疗耐药是卵巢癌发展、复发和治疗失败的最主要原因之一。如何预测卵巢癌患者对化疗药物的反应以及如何避免和逆转耐药，仍然是当前卵巢癌综合治疗及研究的热点和难点。肿瘤干细胞的发现及研究为以上问题的解决提供了新的线索。本项目的主要研究内容为：从分子水平阐明卵巢癌干细胞样细胞内EZH2被JAK2磷酸化后的功能改变、调控STAT3活性的分子机制以及评估EZH2信号通路作为靶向卵巢癌干细胞样细胞治疗靶点的可行性。通过项目的实施，基本明确了：1）CD44+CD117+卵巢癌细胞内存在着JAK2/EZH2/STAT3信号通路的异常激活；2）CD44+CD117+卵巢癌细胞内JAK2作为EZH2的上游靶分子促进了STAT3的活化；3）CD44+CD117+卵巢癌细胞内的EZH2的第736酪氨酸磷酸化对JAK2介导的STAT3激活发挥着关键作用；4）CD44+CD117+卵巢癌细胞内STAT3信号通路的激活是EZH2发挥作用的关键组成部分；5）靶向阻断EZH2可以对荷卵巢癌小鼠发挥显著的治疗作用。项目的科学意义：初步阐明了新发现的EZH2磷酸化位点被调控及其调控STAT3的分子机制，丰富了EZH2调控卵巢癌干细胞分子机制。此外，尽管STAT3在肿瘤的发生和发展过程中发挥着举足轻重的作用，但靶向STAT3的抑制剂很难获得临床应用，而已有多种EZH2抑制剂用于临床实验；项目的研究结果将不仅局限于发现卵巢癌干细胞内的一种特定的分子调控机制，并且发现了针对该分子的靶向治疗药物的可能方案。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Landscape of Myeloid-derived Suppressor Cell in Tumor Immunotherapy.
肿瘤免疫治疗中骨髓源性抑制细胞的概况
  • DOI：
    10.1186/s40364-021-00333-5
  • 发表时间：
    2021-10-24
  • 期刊：
    Biomarker research
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Hao Z;Li R;Wang Y;Li S;Hong Z;Han Z
  • 通讯作者：
    Han Z
Tuberculosis in Patients with Primary Myelofibrosis During Ruxolitinib Therapy: Case Series and Literature Review.
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  • DOI：
    10.2147/idr.s267997
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Infection and drug resistance
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Peng Y;Meng L;Hu X;Han Z;Hong Z
  • 通讯作者：
    Hong Z
Effect of Polymorphisms of ABCB1 and MTHFR on Methotrexate-Related Toxicities in Adults With Hematological Malignancies.
ABCB1 和 MTHFR 多态性对成人血液恶性肿瘤甲氨蝶呤相关毒性的影响
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.759805
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Han J;Liu L;Meng L;Guo H;Zhang J;Han ZQ;Hong ZY
  • 通讯作者：
    Hong ZY

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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