基于去对称化策略的手性环丁烷骨架的合成及应用

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21772024
项目类别：
面上项目
资助金额：
64.0万
负责人：
陆平
依托单位：
复旦大学
学科分类：
B0105.催化合成反应
结题年份：
2021
批准年份：
2017
项目状态：
已结题
起止时间：
2018-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
袁苑；翟迪；周放；毛大可；刘丛；
关键词：
偶联反应目标导向合成手性氨基金属试剂不对称催化手性环丁烷

项目摘要

Cyclobutane rings are important structural motifs, these subunits are found in many complex and bioactive natural products. In addition, cyclobutane motifs are useful building blocks in medicine chemistry attributed to their structure rigidity. Enantioselective synthesis of cyclobutane ring is still a demanding challenge in terms of synthetic substrate scope and efficiency. This research plan will focus on synthesis of chiral cyclobutane skeletons based on catalytic enantioselective desymmetrization of readily available cyclobutanones and their derivatives. This proposal will focus on methdology development of chiral cyclobutane motifs construction and total syntheisis of target molecules: 1) Enantioselective deprotonation of cyclobutanones using new chiral metal amides. 2) Development of new cooperative catalytic systems to synthesize chiral four-membered ring skeletons from cyclobutanone hydrazone derivatives. 3) Syntheses of enantiopure cyclobutane-containing natural products, lead compound and their analogues for preliminary SAR studies.

环丁烷骨架作为一类重要的分子片段，存在于许多复杂的、具有生物活性的天然产物中。由于环丁烷自身的结构刚性，在药物化学也得到广泛的关注。现有合成手性四元碳环骨架的策略往往具有一定的底物限制性，因此实现高效、快速的合成多样结构的手性环丁烷骨架仍是较大的挑战。本计划选取简单易得的潜手性环丁酮及其衍生物，利用金属催化的对映选择性去对称化策略来合成手性环丁烷骨架。本计划主要分为方法学研究手性骨架构建以及目标分子的合成研究。1.拟发展一系列手性氨基金属试剂来实现环丁酮类化合物的不对称去质子化催化反应，并由此中间体出发制备一系列的手性四元碳环化合物。2.拟利用过渡金属催化体系、协同催化剂体系来实现环丁酮及其衍生物的不对称偶联反应，合成相应的手性四元碳环化合物。3.在完成上述方法学发展的基础上，合成具有环丁烷骨架的光学纯天然产物及药物分子，并通过合成类似物开展初步的构效关系研究，发现潜在的苗头化合物。

结项摘要

环丁烷骨架作为一类重要的分子片段，存在于许多复杂的、高生物活性的天然产物中；同时作为关键的结构片段在药物化学中也引起了广泛的关注。我们以含有环丁烷骨架的药物分子和天然产物为导向，围绕着“如何高效、立体选择性构建高张力手性环丁烷衍生物”的这一关键科学问题，采用精准修饰的策略，从简单易得、规模制备的环丁酮衍生物出发，保留已有四元环骨架的完整性，通过不对称官能团转化实现了结构多样的手性环丁烷衍生物合成，完成了多个具有四元环核心骨架的天然产物全合成。区别于传统的环加成构建环丁烷骨架的方法，我们采用的合成策略具有另辟蹊径，独树一帜的特点，所得的环丁烷衍生物结构也更具多样性，适于进一步转化。由于环张力释放过程中容易发生开环反应，从而破坏原有的张力环骨架，因此该策略同样具有很大的挑战性。应用金属诱导下的不对称转化策略，我们从环丁酮衍生物出发，成功地实现了环丁烷衍生物的手性构建。1. 利用手性氨基锂诱导下3-取代环丁酮的不对称去质子化，实现了手性环丁烯产物的合成。2. 利用过渡金属和有机小分子协同催化，实现了环丁酮的高对映选择性分子内芳基化反应，其中现场产生的高张力烯胺中间体至关重要。3. 无机碱参与下3-取代环丁酮发生串联酰基迁移/逆Dieckmann缩合反应，合成了结构多样的产物。4. 利用高张力的环丁烯酮具有烯烃和羰基两个活性反应位点，通过串联共轭加成/捕获策略实现了手性3-取代环丁烯合成。5. 发展了3-酯基环丁烯酮的不对称Diels-Alder反应，完成了天然产物(-)-kingianin F以及(+)-kingianin A的合成，并开展了初步的生物活性研究。6. 利用不对称还原/C-H键官能团化策略首次实现了含全碳季碳中心的苯并环丁烯的手性构建，并完成了相关天然产物的合成。