力学主动式骨组织工程支架的生物力学效应与机制研究

In bone tissue engineering (BTE), developing mechanically active scaffolds capable of in situ generating mechanical forces post-implantation is of great importance. This project is proposed to engineer a shape memory polymer (SMP) based mechanically active BTE scaffold, from which the recovery force employed as a novel modality of applying mechanical stimulus in situ, is used to explore its efficacy in enhancing bone regeneration and the underlying mechanism. The project mainly centres on addressing three issues: 1) enhancement and regulation of shape recovery forces of the shape memory polymer used; 2) relationship between fabrication, structure and performance in engineering the SMP-based composite 3D scaffold; and 3) biomechanical effects and mechanism of the mechanically active scaffold on the osteogenisis of mesenchymal stem cells. A successful implementation of the proposed project will enable to develop intelligent scaffold to move forward toward achieving "perfection" in bone regeneration. It will also benefit to enrich and deepen the mechanobiology theory by providing a new type of case study in the field of interest, and promote the transforming potential in applying the mechanically active BTE scaffold to the clinical settings in future.

发展可实现在体施加力学刺激的力学主动式骨组织工程支架，对增强骨缺损的再生性修复功效具有重要意义。本项目提出通过构建一种基于形状记忆聚合物（SMP）的力学主动式骨组织工程支架，探究采用形状记忆材料的回复应力作为一种新颖的在体力学刺激方式，对骨缺损的再生性修复带来的促进作用及机制。项目将解决：1）SMP的形状回复力增强与调控，2）SMP基复合材料3D支架的制备-结构-性能之间的关系，以及3）SMP基复合材料的形状回复力对间充质干细胞成骨作用的生物力学效应与作用机制等三个关键科学问题。项目的成功实施，将为骨组织的“完美”再生性修复提供智能支架材料，为丰富和深化力学生物学的基本理论提供新案例，为促进力学主动式骨组织工程支架未来的临床应用转化提供实验基础和理论依据。

发展可实现在体施加力学刺激的力学主动式骨组织工程支架对增强骨缺损的再生性修复功效和临床转化具有重要意义。本课题基于电纺丝超细纤维制备技术，通过向聚左旋乳酸（PLLA）中引入聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯（PHBV），构建具有形状记忆效应的PLLA/PHBV电纺纤维体系，同时在此基础上添加氧化石墨烯（GO）对其进行增强；另外，在聚乳酸-co-己内酯（PLCL）中添加GO、胶原（Col）和羟基磷灰石（HAp），对其进行改性，发展基于形状记忆效应的力学活性纤维基支架，用于原位骨组织工程。.基于形状记忆型PLLA/PHBV基纤维体系和PLCL基纤维体系，研究了对形状回复力的增强方法和调控效果。结果表明：所发展的纤维体系均具有良好的形状记忆性能，并能产生形状回复力；通过添加小尺寸GO（sGO）和HAp能够显著提高形状回复力；通过调控塑型过程（SMCP）包括塑型温度、塑型应变和塑型循环次数可以调控其形状记忆性能，尤其是形状回复力。.基于上述构建的形状记忆型纤维体系，研究了骨髓间充质干细胞（BMSCs）的体外成骨效应。结果表明，PLLA/PHBV体系能够显著促进其成骨分化；添加大尺寸GO（lGO）促进PLLA/PHBV的成骨性能；PLLA-PHBV基2D纤维支架形状回复受限时引起的刚度变化对BMSCs成骨分化效果明显，且在作用机制上与RhoA-Rock信号通路有关；PLLA-PHBV基3D支架形状回复受限时引起的形状回复应力对BMSCs成骨分化有显著性提升；通过向HAp/Col/PLCL体系中引入富含血小板血浆（PRP）和地塞米松（Dex）并使其顺序释放，可显著促进BMSCs的募集、增殖和成骨分化。.在动物水平，为研究形状回复力对原位骨组织再生的作用功效，通过将HAp/Col/PLCL体系负载PRP和Dex，并通过制孔-卷绕-热压制备成3D支架和塑型成为基于形状记忆效应的力学主动性支架，植入到大鼠股骨缺损模型中，研究其原位成骨功效。结果表明：所制备的原位力学活性支架显著促进新骨形成和骨重塑过程，相关成骨标志物表达也更显著。.本项目的研究结果为发展新型、智能、实用的力学活性支架用于骨缺损的再生性修复提供了新的范式和科学依据。

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