HBV X、MHBst蛋白调控p15/p16/RB通路与细胞增殖的分子机制及干预研究

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基本信息

  • 批准号：
    81071409
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    杨林
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H2109.医学病毒学与病毒感染研究新技术与新方法
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

根据p15/p16/RB控制细胞周期及乙型肝炎病毒（HBV）诱导p15/p16/RB甲基化并与肝癌密切相关的现象,本项目研究HBV X蛋白（HBx）及羧基端缺失的中表面蛋白（MHBst）对p15/p16/RB基因甲基化、表达的影响及与RB蛋白的直接结合作用；研究HBx、MHBst对细胞DNA甲基转移酶的转录激活作用；研究HBx、MHBst是否通过抑制p15、p16而调控RB蛋白磷酸化及功能；研究HBx、MHBst是否通过对p15/p16/RB的抑制而调控细胞周期与增殖。进而在肝癌细胞及裸鼠肝癌皮下移植瘤模型研究针对HBx与MHBst的干扰RNA及DNA甲基转移酶抑制剂对p15/p16/RB通路的激活及对肝癌细胞生长的影响。旨在揭示HBx、MHBst调控细胞增殖的分子机制与阻断措施。这对于阐明HBV致细胞癌变机制及研制肝癌新型治疗手段有重要作用,具有较大科学意义及潜在应用价值。

结项摘要

本项目成功建立了稳定表达HBV X、缺失突变HBV X、羧基端缺失的HBV中表面蛋白（MHBst）与GFP融合蛋白的HepG2细胞系HepG2/GFP-HBx, HepG2/GFP-HBxn、GFP/HBxc、HepG2/GFP-MHBst78及HepG2/GFP-MHBst155细胞系，为研究HBV X、MHBst的生物学功能及在HBV感染致病中的作用提供了研究平台。研究了HBV X、缺失突变HBV X 、MHBst78及MHBst155对肝癌细胞生长、周期、凋亡的影响。研究了其对p16甲基化、p16、RB表达磷酸化的影响，研究了HBV X、MHBst对DNA甲基转移酶（DNMT）1、3a、3b基因启动子活性及表达的影响。最后，在裸鼠肝癌移植瘤模型研究了HBV X的致瘤作用及针对HBV X的干扰RNA(X-siRNA)及甲基化抑制剂5-Aza-CdR对肝癌细胞生长及p16甲基化、表达的影响。研究发现，HBx、MHBst155能加快HepG2肝癌细胞周期、促进细胞生长，并发现该作用是通过其诱导p16基因甲基化、降低p16表达及促进RB磷酸化所致。进一步研究发现，HBx、MHBst155通过转录激活DNMT 1、3A基因启动子活性，提高DNMT 1、3A表达水平，从而诱导p16基因甲基化，目前尚未见文献报道。研究发现HBx能抑制阿霉素诱导的HepG2细胞凋亡。阐明了HBV X分子结构域与其调控细胞周期的功能的关系,研究发现羧基端缺失50个氨基酸的HBx具有抑制p16表达及促进肝癌细胞增殖作用，而氨基端缺失50个氨基酸的HBx不具有促进肝癌细胞增殖能力，提示HBx的氨基端可能在调控肝癌细胞增殖过程中起更重要的作用。进一步在裸鼠研究发现HepG2/GFP-HBx组的皮下移植瘤体积明显大于HepG2/GFP组；HBV X的干扰RNA(X-siRNA)与5-aza-dC处理的移植瘤体积明显小于未处理组；同时，HepG2/GFP-HBx组移植瘤组织存在p16甲基化而HepG2/GFP组未检出p16甲基化；X-siRNA、5-aza-dC 处理的移植瘤组织中p16基因甲基化减低。提示HBV X加快肝癌细胞生长，而针对HBV X的干扰RNA及甲基化抑制剂能够有效抑制肝癌皮下移植瘤细胞生长，具有潜在应用价值。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（11）
专利数量（0）
HBx、MHBst155真核表达载体构建及在HepG2细胞中的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    热带医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    康艳红;杨林;麦丽
  • 通讯作者：
    麦丽
乙型肝炎病毒X蛋白抑制p16蛋白表达促进HepG2肝癌细胞生长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华肝脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    麦丽;杨林;邝建玉;朱建芸;康艳红;张富程;谢奇峰;高志良
  • 通讯作者：
    高志良
HBV X siRNA与5-氮-2'-脱氧胞苷对裸鼠肝癌皮下移植瘤作用的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中华实验和临床病毒学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    麦丽;杨林;邝建玉;等
  • 通讯作者：
    等

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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