膀胱癌DNA修复基因XPC高甲基化导致基因沉默的作用与机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30973385
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    杨劲
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

DNA修复基因XPC（xeroderma pigmentosum C,XPC）促进细胞凋亡、细胞周期阻滞或DNA修复等过程，有助于维持基因组稳定性。我们前期工作已首次证实膀胱癌发生、发展与XPC表达缺陷密切相关。基于后续工作中初步发现膀胱癌XPC基因启动子高甲基化线索，本研究将深入探讨膀胱癌XPC基因沉默机制。通过实时PCR、MSP及BSP技术，探明膀胱癌XPC基因高甲基化模式，证实高甲基化导致膀胱癌XPC基因表达沉默。选用ChIP、EMSA技术，筛选与高甲基化XPC基因结合的甲基结合蛋白亚型（methyl-CpG binding protein,MBD）；采取SiRNA-MBD策略，探讨MBD诱发组蛋白去乙酰化，阻碍关键转录因子与XPC基因结合；验证抑制MBD逆转膀胱癌XPC表达缺陷及DNA损伤应答异常。本研究有助于阐明肿瘤高遗传不稳定性机制，有望为膀胱癌早期诊断提供新策略.

结项摘要

DNA 修复基因XPC促进细胞凋亡、细胞周期阻滞或DNA 修复等过程，有助于维持基因组稳定性。为探讨XPC基因缺陷在肿瘤发生中的可能重要作用与调控，本研究我们首次发现并证实XPC在膀胱癌组织中的表达缺陷，同时膀胱癌中XPC的缺陷与病理分级、转移、生存和P53的突变有关，提示XPC可以作为一个独立的预后指标指导临床。进一步，首次探讨XPC在膀胱癌组织中的表达缺陷的分子机制，通过MSP 及BSP 技术，证实XPC启动子在膀胱肿瘤细胞中发生异常甲基化导致XPC在肿瘤细胞中转录抑制。同时，通过开展XPC转录表达调控研究，首次鉴定并证实CREB1作为调控XPC表达的关键转录因子，解析XPC启动子转录因子CREB1的关键结合位点的高甲基化阻碍CREB1发挥对XPC基因转录调控作用可能是导致膀胱癌XPC基因沉默的重要表观遗传机制。另一方面，开展XPC基因多态性与中国人群泌尿系统肿瘤发生、发展的流行病学研究并取得系列重要结果。本研究已完成实验研究工作，已发表论文6篇，其中SCI收录论文 5篇，培养研究生 2名，参加国内外会议交流 3人次，拟发表后续论文1篇。同时有关膀胱肿瘤干细胞的研究初步结果支撑本项目主持人2012年新获得国家自然科学基金面上项目一项。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Interactions between cigarette smoking and XPC-PAT genetic polymorphism enhance bladder cancer risk
吸烟与 XPC-PAT 基因多态性之间的相互作用会增加膀胱癌风险
  • DOI：
    10.3892/or.2012.1759
  • 发表时间：
    2012-07-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Liu, Yang;Wang, Huanhuan;Chen, Zhiwen
  • 通讯作者：
    Chen, Zhiwen
Cancer stem-like cells contribute to cisplatin resistance and progression in bladder cancer
癌症干细胞样细胞有助于膀胱癌的顺铂耐药性和进展
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2012.02.010
  • 发表时间：
    2012-09-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Zhang, Yi;Wang, Zhi;Yang, Jin
  • 通讯作者：
    Yang, Jin
DNA修复基因甲基化修饰与肿瘤研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    国际检验医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周俊峄;杨劲
  • 通讯作者：
    杨劲
Interaction between polymorphisms of DNA repair genes significantly modulated bladder cancer risk.
DNA 修复基因多态性之间的相互作用显着调节膀胱癌风险
  • DOI：
    10.7150/ijms.4799
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    International journal of medical sciences
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Zhi Y;Yu J;Liu Y;Wei Q;Yuan F;Zhou X;Song B;Chen Z;Yang J
  • 通讯作者：
    Yang J
XPC Epigenetic Silence Coupled With p53 Alteration Has a Significant Impact on Bladder Cancer Outcome
XPC 表观遗传沉默与 p53 改变相结合对膀胱癌结果有显着影响
  • DOI：
    10.1016/j.juro.2010.03.044
  • 发表时间：
    2010-07-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF UROLOGY
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Yang, Jin;Xu, Zhigang;Chen, Zhiwen
  • 通讯作者：
    Chen, Zhiwen

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  • 通讯作者：
    杨劲

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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