脑缺血PSD-95酪氨酸磷酸化对突触后Src信号网络的调控

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81173030
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    69.0万
  • 负责人：
    侯筱宇
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

申请者前期研究表明，脑缺血及再灌注引起PSD-95第523位酪氨酸残基（Y523）的磷酸化，这一磷酸化作用上调NMDA受体的功能。为深入阐明PSD-95酪氨酸磷酸化在缺血性脑损伤中的作用机制，本研究拟采用生物化学、分子生物学、膜片钳电生理学、组织学等方法，在分子、细胞和整体水平研究PSD-95Y523磷酸化对突触后Src信号网络的调节作用，主要研究内容包括以下几个方面：（1）PSD-95Y523磷酸化对Src的活性、转位及功能的调节；（2）PSD-95与Src信号网络中重要蛋白质的相互作用及PSD-95Y523磷酸化的调节作用；（3）脑缺血PSD-95与Src信号网络的相互作用在HPK1-MLK3-JNK3信号通路的激活及神经损伤中的作用。通过以上研究最终阐明缺血性脑损伤中的关键信号通路，筛选潜在的药物治疗靶点。

结项摘要

缺血性脑血管病（脑中风）严重危害人类生命和健康，目前仍缺乏有效的神经保护措施。本项目采用生物化学、分子生物学、组织学、膜片钳电生理学等方法，从分子、细胞和整体水平阐明了PSD-95Y523磷酸化在缺血性脑损伤中的作用机制，主要研究内容和重要结果包括以下四个方面：（1）观察了Src/Fyn介导PSD-95Y523磷酸化在缺血性神经元损伤中的作用，发现特异性Src或Fyn的siRNA均抑制PSD-95Y523磷酸化并有显著的神经保护作用。（2）研究了PSD-95Y523磷酸化对Src的活性、转位和功能的调节作用。研究发现，NMDA受体活化引起PSD-95Y523磷酸化，促进Src的自身磷酸化（Y416）从而上调Src激酶的活性；但是，PSD-95Y523磷酸化不影响PSD-95与Src、NMDA受体亚基NR2A的结合，提示这一磷酸化作用不改变Src在兴奋性突触后区域的分布；活化的Src磷酸化NR2A，促进NMDA受体的开放。（3）阐明了PSD-95Y523磷酸化对突触后Src信号网络的调节机制。研究表明，PSD-95Y523磷酸化有利于Src上游激酶Pyk2与PSD-95的结合，增强Pyk2 的活性，进而上调Src激酶的活性；HPK1是Src的底物，本研究发现PSD-95与HPK1没有直接的相互作用，但脑缺血后HPK1的表达水平明显升高，其作用及机制有待深入探讨。（4）探索了Src信号在GluK2－MLK3－JNK3信号通路的激活及神经损伤中的作用。据报道，缺血后处理明显改善缺血后的神经功能，本研究表明缺血后处理通过PI3K－Akt通路，抑制GluK2－PSD-95－MLK3－JNK3信号级联，最终减少海马CA1区神经元的丢失;Src磷酸化海人藻酸受体亚基GluK2，促进GluK2受体介导的钙内流并激活促凋亡MLK3－JNK3信号。总之，以上结果表明：脑缺血或NMDA受体活化诱导PSD-95募集Src家族激酶，磷酸化PSD-95（Y523），使其募集并激活Pyk2，正反馈调节Src家族激酶的活性，进而诱导胞内钙离子超载并激活促凋亡MLK3－JNK3通路；Pyk2/Src－PSD-95和PSD-95－MLK3复合体是神经保护的潜在药物靶点。本项目研究为脑缺血的神经保护治疗提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
Involvement of P38MAPK activation by NMDA receptors and non-NMDA receptors in amyloid-β peptide-induced neuronal loss in rat hippocampal CA1 and CA3 subfields
NMDA 受体和非 NMDA 受体参与 P38MAPK 激活淀粉样β肽诱导的大鼠海马 CA1 和 CA3 亚区神经元丢失
  • DOI：
    10.1016/j.neures.2014.05.011
  • 发表时间：
    2014-08
  • 期刊：
    Neuroscience Research
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Yan Xu;Da-Hong Cao;Gui-Mei Wu;Xiao-Yu Hou
  • 通讯作者：
    Xiao-Yu Hou
MLK3-MKK3/6-P38MAPK cascades following N-methyl-D-aspartate receptor activation contributes to amyloid-beta peptide-induced apoptosis in SH-SY5Y cells
N-甲基-D-天冬氨酸受体激活后的 MLK3-MKK3/6-P38MAPK 级联有助于淀粉样蛋白-β 肽诱导 SH-SY5Y 细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Journal of Neuroscience Research
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Fang Zhou;Yan Xu;Xiao-Yu Hou
  • 通讯作者：
    Xiao-Yu Hou
Neuroprotection of Ischemic Postconditioning by Downregulating the Postsynaptic Signaling Mediated by Kainate Receptors
通过下调红藻氨酸受体介导的突触后信号传导对缺血后适应进行神经保护
  • DOI：
    10.1161/strokeaha.113.680181
  • 发表时间：
    2013-07-01
  • 期刊：
    STROKE
  • 影响因子：
    8.3
  • 作者：
    Liu, Jing;Xu, Qin;Hou, Xiao-Yu
  • 通讯作者：
    Hou, Xiao-Yu
Tyrosine phosphorylation of GluK2 up-regulates kainate receptor-mediated responses and downstream signaling after brain ischemia
GluK2 的酪氨酸磷酸化上调脑缺血后红藻氨酸受体介导的反应和下游信号传导
  • DOI：
    10.1073/pnas.1403493111
  • 发表时间：
    2014-09
  • 期刊：
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Chang-Cheng Sun;Yong Liu;Ting Li;Xiao-Yu Hou
  • 通讯作者：
    Xiao-Yu Hou
Fyn kinases play a critical role in neuronal apoptosis induced by oxygen and glucose deprivation or amyloid-β peptide treatment
Fyn 激酶在氧和葡萄糖剥夺或淀粉样β肽治疗诱导的神经元凋亡中发挥关键作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    CNS Neuroscience & Therapeutics
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cai-Ping Du;Ran Tan;Xiao-Yu Hou
  • 通讯作者：
    Xiao-Yu Hou

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其他文献

活化型及失活型n-Src真核表达载体的构建及活性鉴定
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  • 发表时间：
    2014
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    杜彩萍;侯筱宇
  • 通讯作者：
    侯筱宇
海人藻酸受体GluK2亚基复制缺陷型腺病毒的构建
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    生物技术
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杜彩萍;徐镇;胡书群;李婷;侯筱宇
  • 通讯作者：
    侯筱宇
Oligomerized Abeta25-35 induces increased tyrosine phosphorylation of NMDA receptor subunit 2A in rat hippocampal CA1 subfield
寡聚化 Abeta25-35 诱导大鼠海马 CA1 亚区 NMDA 受体亚基 2A 酪氨酸磷酸化增加
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Brain Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴桂梅;侯筱宇
  • 通讯作者：
    侯筱宇
活化型及失活型SUMO1 真核表达载体的构建及鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    生物技术
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杜彩萍;王梅;段富刚;侯筱宇
  • 通讯作者：
    侯筱宇
Bax、Bad基因真核表达质粒构建及转染人胚肾细胞后的翻译水平观察
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    山东医药
  • 影响因子：
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  • 作者：
    王孜恒;周敬伟;侯筱宇
  • 通讯作者：
    侯筱宇

其他文献

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脑缺血突触后蛋白质SUMO化的调控及其病理意义
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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