BTK可逆共价抑制剂的设计、合成及抗关节炎活性研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81602967
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.3万
  • 负责人：
    梁承远
  • 依托单位：
    陕西科技大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Rheumatoid arthritis (RA) is a long lasting autoimmune disorder that primarily affects joints. It typically results in warm, swollen, and painful joints. Studies have shown that Bruton tyrosine kinase (BTK) is effective target of B cell associated autoimmune disease. Ibrutinib has already get proof of concept in RA, lupus erythematosus and autoimmune nephrosis, but not been approved by FDA for the treatment of autoimmune diseases due to its "off-target" risk and side effects. Therefore, we propose that cyano group could replace acrylamide as reversible covalent bonding warhead to design and synthesis BTK reversible covalent inhibitors, not only for the "moderate" BTK inhibition but also for the reduction of "off-target" risk. After verifying the reversible covalent bonding mechanism，multidisciplinary research including molecular biology, cell biology, molecular pharmacology, pharmacokinetics and computational chemistry will be integrated on discover high efficiency and low toxicity candidate compounds. With the best expectation that the development of BTK reversible covalent inhibitor will lay a foundation for the treatment of RA and other autoimmune diseases.
类风湿性关节炎等是由于机体对自身抗原发生免疫反应而导致关节病变的自身免疫性疾病，临床亟需安全有效的治疗药物。研究表明Bruton酪氨酸激酶（BTK）是与B细胞功能相关的自身免疫性疾病的有效靶点。现阶段，以Ibrutinib为代表的BTK抑制剂虽然已在类风湿性关节炎、红斑狼疮和自免疫性肾病得到概念验证，但由于“脱靶”效应和毒副作用而未被FDA批准为自身免疫性疾病临床用药。为此，本课题提出以氰基取代丙烯酰胺为可逆共价结合弹头，设计、合成新型BTK可逆共价抑制剂，期望对靶标“适度”抑制的同时降低“脱靶”效应和毒副作用。课题组在验证目标化合物与BTK可逆共价结合机制的基础上，将进一步综合应用分子生物学、细胞生物学、分子药理学、药代动力学、计算机模拟等多学科知识进行生物活性研究，力争获得低毒高效的抗关节炎候选化合物，为开发临床治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病的BTK抑制剂药物奠定基础。

结项摘要

项目背景. BTK是B细胞行使免疫功能的关键因子，为治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的有效靶标。本项目将可逆共价的理论应用到新型BTK抑制剂的开发中，在增强药效的同时降低“脱靶风险”和毒副作用，未来可能在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗领域形成优势。.主要研究内容. （1）结合临床药物RN488等结构特征，设计合成一系列五元芳环并嘧啶母核结构的BTK不可逆抑制剂；. （2）经Ramos细胞和BTK激酶活性测试，选择活性较好的母核结构，结合RN488的结构将Front group中的苯环换为吡啶环合成了一系列新型化合物；. （3）对二次设计化合物进行活性筛选，采用分子对接手段研究药物与蛋白的结合方式，同时选择活性较优化合物测试其BTK激酶及其相关的上、下游信号通路的磷酸化；. （4）采用弗氏佐剂与II型骨胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型进行体内活性测试，容积法检测大鼠足爪肿胀度并检测大鼠体内血清细胞因子的含量，评价了化合物的抗关节炎效果。.重要结果、关键数据及其科学意义. 项目研究结果显示设计的“可逆共价”弹头对丙烯酰基双键亲电反应能力进行较好的平衡，对BTK靶点进行“适度抑制”，从而获得高选择性、高效低毒的BTK可逆共价抑制剂，为BTK抑制剂的开发提供“可逆共价”的新作用机制和新研究方向。本课题的核心专利《一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物的合成及其医药用途，ZL201610871478.0》获得授权。同时，在 European Journal of Medicinal Chemistry 上发表 The development of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors from 2012 to 2017: a mini-review., 2018:315-326.的综述论文。截止2019年底，在本项目的资助下，共发表论文9篇，授权美国发明专利6项，授权日本发明专利1项，授权中国发明专利8项。相关专利转让3项，交易金额共计27万元。本项目完成期间培养硕士研究生3名，3人均获硕士研究生国家奖学金、校级优秀硕士毕业论文和研究生高水平科研成果奖等荣誉，其中2人被评为优秀硕士毕业生。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（15）
Structural insight into inhibition of REV7 protein interaction revealed by docking, molecular dynamics and MM/PBSA studies
通过对接、分子动力学和 MM/PBSA 研究揭示 REV7 蛋白相互作用抑制的结构见解
  • DOI：
    10.1039/c7ra03716c
  • 发表时间：
    2017-05
  • 期刊：
    RSC Advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Ren Xiaodong;Zeng Rui;Wang Changwei;Zhang Mingming;Liang Chengyuan;Tang Zhonghai;Ren Jinfeng
  • 通讯作者：
    Ren Jinfeng
Pharmacological Activities and Synthesis of Esculetin and Its Derivatives: A Mini-Review.
七叶亭及其衍生物的药理活性和合成：小综述
  • DOI：
    10.3390/molecules22030387
  • 发表时间：
    2017-03-02
  • 期刊：
    Molecules (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liang C;Ju W;Pei S;Tang Y;Xiao Y
  • 通讯作者：
    Xiao Y
Edible sturgeon skin gelatine films: Tensile strength and UV light-barrier as enhanced by blending with esculine
食用鲟鱼皮明胶膜：与七叶碱混合可增强拉伸强度和紫外线阻隔性
  • DOI：
    10.1016/j.jff.2017.07.051
  • 发表时间：
    2017-10
  • 期刊：
    Journal of Functional Foods
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Chengyuan Liang;Minyi Jia;Danni Tian;Yonghong Tang;Weihui Ju;Shunjun Ding;Lei Tian;Xiaodong Ren;Xuechuan Wang
  • 通讯作者：
    Xuechuan Wang
Review of the molecular mechanisms of Ganoderma lucidum triterpenoids: Ganoderic acids A, C2, D, F, DM, X and Y
灵芝三萜分子机制综述：灵芝酸A、C2、D、F、DM、X、Y
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2019.04.039
  • 发表时间：
    2019-07-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Liang, Chengyuan;Tian, Danni;Xia, Juan
  • 通讯作者：
    Xia, Juan
Synthesis and in vitro and in vivo antitumour activity study of 11-hydroxyl esterified bergenin/cinnamic acid hybrids
11-羟基酯化岩白菜素/肉桂酸杂化物的合成及体内外抗肿瘤活性研究
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2017.03.053
  • 发表时间：
    2017-06-16
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Liang, Chengyuan;Pei, Shaomeng;Mao, Gennian
  • 通讯作者：
    Mao, Gennian

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其他文献

A kind of synthetic method preparing Niraparib
一种制备尼拉帕尼的合成方法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    梁承远;贾敏;贾敏一;田丹妮
  • 通讯作者：
    田丹妮

其他文献

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梁承远的其他基金

基于药效与药代动力学改进的冠状病毒3CLpro（可逆）共价PROTACs设计与优化研究
  • 批准号：
    82373843
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    48 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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