以四链核酸为靶标的抗肿瘤药物的设计,合成及生物活性研究

Small molecules targeting telomere or promoter region of oncogenes could regulate these sequences to form G-quadruplexes or stabilize the structures of C-quadruplexes DNA. We shall design, synthesize and characterize these compounds targeting to G-quadruplex DNA. We shall screen them based on their selectivity to G-quadruplex DNA comparing with dsDNA. Furthermore, these compounds with highly selectivity to bind to G-quadruplex DNA will be studied to their anti-tumor activities with inhibiting telomerase activities or inhibit expression of the c-myc gene finally resulting in tumor death. In our purposal, we shall focus on: 1) design and synthesis of azobenzene derivatives which could regulate and stabilze G-quadruplex DNA, and study their anti-tumor activites; 2) design and synthesize pyridine-amide derivstives and characterize them. These compounds will be deeply studied for their abilities to regulate and stabilize G-quadruplex DNA and their anti-tumor activities; 3) design and synthesize phenol-Schiff base derivatives which could be catalyzed to form quinone intermediate by tyrosinase in melanoma cells(tyrosinase-expressing cells). We shall detailed study their interaction mechanism between phenol-Schiff base derivatives and G-quadruplex DNA in cmyc seuqences of oncogenes promoter. After triggered by tyrosinase, these melanoma cells could be killed.

针对端粒和癌基因序列在小分子的作用下可以被稳定或诱导形成G-四链核酸结构的特征, 我们设计﹑合成并筛选能对G-四链核酸有选择性结合,并能很好稳定G-四链核酸结构的小分子, 使得这些被稳定的G-四链核酸能对肿瘤高表达的端粒酶或癌基因的下调蛋白具有很好的抑制作用,从而达到对肿瘤细胞的抑制或杀伤作用,达到抗肿瘤的目的。针对上述设想,我们将开展: 1)设计并合成偶氮苯酚类化合物, 经过结构修饰后, 这些小分子能对四链核酸结构进行调控, 达到对端粒酶抑制或富含癌基因的下调的抑制,可以进一步达到抗肿瘤的目的;2) 设计并合成苯酚-西佛碱类化合物, 进一步筛选对G-四链核酸有很好的稳定性作用,同时具有对G-四链核酸具有高选择性的化合物, 达到对肿瘤细胞的抑制作用;3)利用黑色素瘤中酪氨酸酶高表达的特性, 我们设计并合成系列能直接针对癌基因序列和G-四链核酸结构的苯酚类小分子, 研究它们的抗肿瘤活性。

针对端粒和癌基因序列在小分子的作用下可以被稳定或诱导形成G-四链核酸结构的特征, 我们设计﹑合成并筛选能对这些G-四链核酸有选择性结合,并能很好稳定G-四链核酸结构的小分子, 使得这些被稳定的是G-四链核酸能抑制相关致病细胞有很好的一致作用.我们选取丙肝病毒(是导致肿瘤的重要病毒)作为我们的研究对象,首次发现丙肝病毒的一些RNA能形成G-四链核酸结构,通过小分子的识别和调控,发现能对病毒具有很好的抑制作用,是重要的药物靶标。同时我们还详细研究了埃博拉病毒中也有RNA G-四链核酸结构,并筛选到能抑制埃博拉病毒的药物分子,其作用靶标也是RNA G-四链核酸，并详细研究了它们的作用机理。我们还发现, 研究了重要的DNA表观遗传修饰对核酸结构的影响；通过光激活适配子的策略实现癌症部位的时空成像；Z型G-四链核酸序列可逆诱导出B型G-四链核酸，钾离子只能使其折叠成Z型G-四链体；基于化合物荧光聚集猝灭效应的免标记DNA i-Motif工具检测环境pH变化；基于滚换扩增的MiRNAs检测技术开发。. 修饰核酸也对G-四链核酸的结构和功能有着重大影响，我们也开展了修饰核酸的检测技术和对G-四链核酸的结构的影响研究。利用钨酸钾和过氧化氢特异性识别核酸非双链区域的鸟嘌呤位点；发现了羟甲基胞嘧啶会抑制双链DNA从B型到Z型的转化，而醛基化及羧基化胞嘧啶的引入会促进B型转化为Z型；利用CB7介导的主客体反应可逆调控5fC介入的生化反应；在DNA中的5-醛基胞嘧啶的荧光标记和单碱基分辨率分析；发明了一种多位点甲基胞嘧啶的半定量检测方法，这种方法有着很好的灵敏性和特异性，检出限达到了20aM.这种方法能同时实现达4个甲基化位点的同时检测，既能检测CpG岛的位置，也能检测非CpG岛的位置。

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