肠神经胶质细胞对肠肥大细胞的影响及其在炎症性肠病发生发展中的作用

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170369
项目类别：
面上项目
资助金额：
65.0万
负责人：
甘华田
依托单位：
四川大学
学科分类：
H0302.消化系统免疫相关疾病
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
伏代刚；邹雨珮；王慧；张艳玲；黄晓丽；谢芯；何馥倩；刘榴；
关键词：
肥大细胞胶质细胞源性神经营养因子炎症性肠病肠神经胶质细胞

项目摘要

炎症性肠病（IBD）的病因和发病机制仍不清楚。以往对IBD的研究国内外大多集中在免疫、遗传、环境等方面，而忽视了肠道神经系统异常的作用。本研究从肠道神经系统入手，以肠神经胶质细胞和肠肥大细胞为突破口，重点研究肠神经胶质细胞及其分泌的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）对肠肥大细胞的影响及其在IBD发生发展中的作用。采用Tanswell实验技术在细胞水平研究肠神经胶质细胞对肠肥大细胞的影响；采用部分敲除GDNF基因的GDNF（+/-）杂合子小鼠以及GDNF重组腺病毒载体等技术，造成一个GDNF缺乏和GDNF增加的背景，在这样的背景基础上，使用肥大细胞激动剂促成其脱颗粒，从动物水平探讨肠神经胶质细胞及其分泌的GDNF对肠肥大细胞的影响以及在IBD发病中的作用。这是一项非常有意义的新探索，将从另一新角度为阐明IBD的发病本质提供依据，填补国内外这方面研究的空白，并可望开发出IBD治疗新药物。

结项摘要

炎症性肠病（IBD）的病因和发病机制至今仍不清楚。以往国内外对炎症性肠病的研究大多集中在免疫、遗传、环境等方面，而忽视了肠道神经系统异常在炎症性肠病发生发展中的作用。实际上，肠道神经系统可通过分泌的各种神经递质调控肠道免疫系统的功能，而肠道免疫系统又通过免疫细胞产生的各种细胞因子和激素样物质来反作用于肠道神经系统，这种双向作用使两个系统得以相互交通和调节，构成了肠道神经-免疫网络，在炎症性肠病的发生发展中起着重要作用。本研究以肠道神经系统中的肠神经胶质细胞（EGCs）和肠道免疫系统中的肠肥大细胞为突破口，重点研究肠神经胶质细胞及其分泌的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）对肠肥大细胞的影响及其在炎症性肠病发生发展中的作用。.我们的研究发现：1， GDNF能明显减轻DSS诱导大鼠结肠炎的组织学损伤程度，改善临床症状（包括肠道动力障碍的改善）。2， GDNF对肥大细胞数目没有明显影响，但可明显抑制肥大细胞脱颗粒反应，抑制钙离子内流及组胺、类胰蛋白酶和β-氨基己糖苷酶等胰酶的释放，减少TNF-α及IL-6等促炎性细胞因子的释放。3，GDNF可抑制肠神经胶质细胞Caspase-3的表达，增加p-AKT的表达，阻止肠神经胶质细胞的凋亡。4，结肠肥大细胞表面有GDNF受体复合物GFR-α1-RET表达。GDNF可通过与该受体复合物结合，明显抑制p-JNK信号通路的上调。5，益生菌能阻止肠神经胶质细胞凋亡, 增强肠神经胶质细胞表面TLR3表达，上调其GDNF的分泌。.由此得出以下结论：GDNF可明显减轻大鼠DSS结肠炎的炎症反应，这可能与GDNF结合肠肥大细胞表面的GFR-α1-RET受体复合物，下调JNK信号通路，减少细胞内钙离子浓度，抑制肠肥大细胞激活，减少脱颗粒反应和促炎性细胞因子的释放有关。.这些研究结果表明：GDNF作为肠神经胶质细胞分泌的重要神经营养因子，可通过抑制肠肥大细胞的激活来调节肠道的免疫反应，减轻肠道炎症。GDNF可能是肠神经胶质细胞与肠肥大细胞交叉对话（Cross-talk）的中间递质，并有望被开发成为治疗炎症性肠病的新药物。我们的研究为肠道神经-免疫网络在炎症性肠病发生发展中的作用提供了新的实验证据，从另一角度为阐明炎症性肠病的发病本质提供了依据。