肠神经胶质细胞对肠树突状细胞的影响及其在炎症性肠病发病中的作用

The pathogenesis of the inflammatory bowel disease (IBD) remains unknown. In the studies about the pathogenesis of IBD, great attention has been paid to the immune system, genetic susceptibility, and the environment, the effects of enteric nervous system are neglected. In this study, enteric glial cells and intestinal dendritic cells as a breakthrough point, we're going to focus on studying the effects enteric glial cells and glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) which produced by enteric glial cells on intestinal dendritic cells and its role in pathogenesis of IBD from animal and cell level. The adoptive transfusion of tolerogenic dendritic cells and mature dendritic cells to murine dextran sodium sulfate-induced colitis, which have the background of GDNF increase/decrease caused by the GDNF gene knockout mice and GDNF recombinant adenovirus vector technology, is used, and Tanswell Technology is also included. This is a new study of great significance. We expect to clarify the pathogenesis of IBD, and to develop likely new drugs for the treatment of IBD.

目前有关炎症性肠病（IBD）发病机制的研究大多集中在感染、免疫、遗传和环境等方面，而肠道神经系统的作用被忽视了。本项目从肠道神经系统入手，以肠神经胶质细胞和肠树突状细胞为突破口，重点研究肠神经胶质细胞及其分泌的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）对肠树突状细胞的影响及其在IBD发生发展中的作用。采用敲除GDNF基因的小鼠及GDNF重组腺病毒载体等技术，造成一个GDNF缺乏和GDNF增加的背景，在此背景基础上，过继回输（Adoptive transfusion）耐受性树突状细胞和成熟树突状细胞到葡聚糖硫酸钠结肠炎小鼠，从动物水平探讨肠神经胶质细胞对肠树突状细胞的影响及其在IBD发病中的作用；同时采用Tanswell技术在细胞水平研究肠神经胶质细胞对肠树突状细胞的影响。这是一个非常有意义的新课题，有望从另一新角度阐明IBD的发病本质，填补国内外这方面研究的空白，并可能开发出IBD治疗的新药物。

炎症性肠病（IBD）是一组慢性非特异性肠道炎症性疾病。近年来在我国的发病率急剧上升，已成为危害人民健康的常见肠道疾病。由于该病病因及发病机制尚未完全清楚，治疗上也缺乏特异有效的药物，因此，深入研究该病的病因及发病机理，积极寻找各种新的治疗药物显得日趋重要。目前有关IBD发病机制的研究大多集中在感染、免疫、遗传等方面，而肠道神经系统异常的作用往往被忽视了。实际上，肠道神经系统也起着十分重要的作用，特别是肠道神经系统与肠道免疫系统相互影响和制约构成的肠道神经-免疫网络在IBD发生发展中的重要作用不容忽视。因此，本研究以肠道神经系统中的肠神经胶质细胞（EGCs）和肠道免疫系统中的肠树突状细胞（DC）和B淋巴细胞为突破口，重点探讨肠EGCs对DC和B淋巴细胞的影响以及在IBD发生发展中的作用。.研究发现：1），肠EGCs可通过其分泌的胶质细胞源性的神经营养因子（GDNF）和神经生长因子(NGF)调控DC及B淋巴细胞的活性，进而调节肠道的免疫反应，参与IBD的发生发展。其可能机制是：GDNF或NGF分别结合DC及B淋巴细胞表面的GDNF受体GFR-α1-RET或NGF受体TrkA及p75，通过调控ERK和JNK信号通路，诱导DC产生耐受性DC，导致Treg1/Th2上调；增加IL-10分泌，减少IL-4和IFN-γ分泌；诱导B淋巴细胞生成Breg，后者进一步诱导T淋巴细胞向Treg分化，增加IL-10的分泌。2)，肠EGCs分泌的GDNF和NGF对DSS结肠炎有治疗作用。其可能机制是：①GDNF诱导产生耐受性DC，后者进一步诱导产生Treg1细胞，上调Treg1/Th2和Treg1/Th17，增加IL-10分泌，减少TNF-α及IL-1β分泌；②GDNF和NGF诱导B淋巴细胞向Breg分化，促进T淋巴细胞向Treg分化，恢复辅助性T细胞亚群失衡，明显减少TNF-α及IL-1β分泌，增加IL-10分泌，从而明显减轻肠道的炎症。.研究表明，肠EGCs可通过其分泌的GDNF 和NGF调控肠道免疫功能，GDNF和NGF可能就是肠道神经-免疫网络中肠EGCs与DC及B淋巴细胞相互对话（Cross-talk）的中间递质，参与IBD的发生发展过程。我们的研究从一个新的角度为IBD的发病机制提供了依据。GDNF和NGF 有望成为治疗IBD 的新药物。

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