TET1介导的DNA羟甲基化与雄激素受体协同调控对前列腺癌去势抵抗的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81472377
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    叶定伟
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Recently studies demonstrated that TET1 mediated DNA hydroxymethylation could modify the DNA methylome, which is crucially important. TET1 can turn on or off gene transcription that matters a lot in cell differentiation by modificating methylated DNA into hydromethylated. Our previous research established that TET1 protein level decreased in prostate cancer tissues and cells than adjacent tissues and normal prostate cell line RWPE-1. Latest study proved that TET1 participate MBD3/NuRD/LSD1 complex to regulate downstream gene expression. Intersting is LSD1 and AR interact as ligand and receptor. But the way how AR and TET1 interact is still unknown. Our study aims to elucidate the interaction of AR and TET1 on castration resistant prostate cancer(CRPC) and find out the regulated genes of TET1 in vitro and validate them in vivo. We will test the effect on CRPC of TET1 and AR co-regulated genes in clinical cohorts to provide evidence for clinical practise. Our project may help our understanding of the underlying mechanism of DNA droxymethylation regulated gene expression in prostate cancer progression. It provides new approaches for the prevention and management of prostate cancer.
最新的研究表明TET1介导5甲基-胞嘧啶的羟甲基化修饰可以改变基因组甲基化谱，影响大量下游基因的转录调控，决定细胞分化方向与生物学行为。我们的前期工作表明，在前列腺癌细胞及组织中TET1表达水平远低于正常前列腺细胞系及癌旁组织。通过最新的文献分析我们发现TET1通过MBD3/NuRD/LSD1复合体调控下游基因，且已有研究证明LSD1与AR互为受体-配体关系，而是否TET1可通过AR调控下游基因表达尚未阐明。本课题将研究TET1与AR之间的相互作用对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的影响，通过在细胞水平调控TET1的表达，发现其主要影响的靶基因，随后在动物荷瘤模型中加以验证。最后将在组织标本水平探讨TET1与AR共同调控的靶基因对CRPC的作用，为临床应用提供有力依据。本研究有助于揭示前列腺癌发生的羟甲基化调控机制及受其调控的基因，为CRPC的治疗提供崭新的思路。

结项摘要

最新的研究表明TET1介导5甲基-胞嘧啶的羟甲基化修饰可以改变基因组甲基化谱，影响大量下游基因的转录调控，决定细胞分化方向与生物学行为。我们的前期工作表明，在前列腺癌细胞及组织中TET1表达水平远低于正常前列腺细胞系及癌旁组织。本课题发现TET1的蛋白表达受AR活性调控，TET1 mRNA的表达和NKX3.1 mRNA密切联系。在前列腺癌细胞培养基中加入DHT后，TET1蛋白水平升高，而加入恩杂鲁胺后TET1蛋白水平降低，且这种表达是通过转录后调控机制实现的。同时我们发现TET1的表达水平和前列腺癌组织中的M1型就是细胞浸润程正相关性。在CRPC细胞中，TET1过表达促进细胞的增殖，沉默TET1表达将引起G1期阻滞，抑制细胞周期。在TCGA和本中心的临床样本中，TET1高表达患者的预后较差。该研究证实TET1在CRPC中扮演重要角色，该蛋白受到AR活性的调控，提示在CRPC中进一步阻断AR的活性，可以抑制肿瘤生长。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification and validation of soluble carrier family expression signature for predicting poor outcome of renal cell carcinoma.
可溶性载体家族表达特征的鉴定和验证用于预测肾细胞癌的不良预后
  • DOI：
    10.7150/jca.18257
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Fangning W;Chunguang M;Hailiang Z;Guohai S;Yao Z;Bo D;Yijun S;Yiping Z;Dingwei Y
  • 通讯作者：
    Dingwei Y
Effect of body mass index on the performance characteristics of PSA-related markers to detect prostate cancer.
体重指数对 PSA 相关标志物检测前列腺癌性能特征的影响
  • DOI：
    10.1038/srep19034
  • 发表时间：
    2016-01-12
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhu Y;Han CT;Zhang GM;Liu F;Ding Q;Xu JF;Vidal AC;Freedland SJ;Ng CF;Ye DW
  • 通讯作者：
    Ye DW
Evaluation of 99mTc-labeled PSMA-SPECT/CT imaging in prostate cancer patients who have undergone biochemical relapse.
99mTc 标记的 PSMA-SPECT/CT 成像对生化复发的前列腺癌患者的评估。
  • DOI：
    10.4103/1008-682x.192638
  • 发表时间：
    2017-05
  • 期刊：
    Asian journal of andrology
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Su HC;Zhu Y;Ling GW;Hu SL;Xu XP;Dai B;Ye DW
  • 通讯作者：
    Ye DW
SPOP promotes ATF2 ubiquitination and degradation to suppress prostate cancer progression.
SPOP 促进 ATF2 泛素化和降解以抑制前列腺癌进展
  • DOI：
    10.1186/s13046-018-0809-0
  • 发表时间：
    2018-07-11
  • 期刊：
    Journal of experimental & clinical cancer research : CR
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ma J;Chang K;Peng J;Shi Q;Gan H;Gao K;Feng K;Xu F;Zhang H;Dai B;Zhu Y;Shi G;Shen Y;Zhu Y;Qin X;Li Y;Zhang P;Ye D;Wang C
  • 通讯作者：
    Wang C
Expression of ARID1B Is Associated With Poor Outcomes and Predicts the Benefit from Adjuvant Chemotherapy in Bladder Urothelial Carcinoma.
ARID1B 的表达与不良结果相关，并预测膀胱尿路上皮癌辅助化疗的益处
  • DOI：
    10.7150/jca.19109
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Wang B;Xie H;Ma C;Zhang G;Gan H;Wang Q;Liu X;Zhu Y;Zhu Y;Shi G;Zhang H;Dai B;Shen Y;Ye D
  • 通讯作者：
    Ye D

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  • 作者：
    朱一平;叶定伟
  • 通讯作者：
    叶定伟

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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