肝细胞核因子4（HNF4）在重症乙型肝炎发病中的作用及机理研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30972622
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    唐红
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H2103.肝炎病毒与感染
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

重症乙型肝炎的发病涉及宿主和病毒两方面因素的影响。我们的研究显示：慢性乙肝患者体内肝细胞核因子4（HNF4）表达增高且与HBV复制呈正相关；抑制重症肝炎小鼠模型中HNF4表达能减少肝组织的坏死并降低死亡率。. 本项目拟通过建立化学性、免疫性和病毒性三种不同类型的重症肝炎小鼠模型并结合HBV复制小鼠模型，利用RNA干扰技术，观察抑制肝内HNF4a表达对有或无HBV复制的重症肝炎小鼠的死亡率及肝组织病理改变的影响，以阐明HNF4a在重症乙型肝炎中的可能作用。并进一步通过检测肝组织中Bcl-XL、c-Jun、JNK、NF-kB等细胞因子的表达，利用JNK和NF-kB化学抑制剂特异阻断信号传导通路，了解HNF4a在重症乙型肝炎发生中的作用是否与JNK和（或）NF-kB凋亡信号传导通路有关。. 本研究将有助于阐明重症乙型肝炎的发病机制，并为寻找重症肝炎治疗的新手段提供可能的作用靶点。

结项摘要

重症乙型肝炎的发病涉及宿主和病毒两方面因素的影响。我们既往的研究显示：慢性乙肝患者体内肝细胞核因子4（HNF4）表达增高且与HBV复制呈正相关；抑制重症肝炎小鼠模型中HNF4表达能减少肝组织的坏死并降低死亡率。本项目通过建立重症肝炎小鼠模型并结合HBV复制小鼠模型，对HNF4a在重症肝炎发生中的作用和可能机制进行了深入研究。主要学术成绩有：(1)建立了无HBV复制和有HBV复制的重症肝炎小鼠模型，发现HNF4表达水平在重症肝炎发生的早期是增高的，提示HNF4表达增加可能与重症肝炎的发生有关；(2)构建了针对HNF4a的肝特异性RNA干扰质粒，通过抑制HNF4a在肝脏内的表达，发现预先抑制HNF4a表达可显著改善有HBV复制的重症肝炎小鼠的肝组织损伤并降低死亡率，提示抑制HNF4水平可阻止重症肝炎的发生；(3)对重症肝炎小鼠肝脏全基因表达谱进行分析发现，细凋亡信号传导通路在重症肝炎小鼠肝组织内存在明显改变，其中以NF-kB细胞凋亡信号通路变化最为显著；通过利用化学抑制剂特异性阻断NF-kB表达后，发现NF-kB细胞凋亡信号通路的关键炎性分子水平未出现明显异常，且重症肝炎小鼠肝功能改善明显、组织病理损伤明显减轻和小鼠死亡率显著下降，提示HNF4a在重症乙型肝炎发生中的作用机制与NF-kB凋亡信号传导通路可能有关。该研究结果不仅从理论上丰富了重症乙型肝炎的发病机制，而且为重症肝炎治疗提供了新的可能作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibiting the expression of hepatocyte nuclear factor 4 alpha attenuates lipopolysaccharide/D-galactosamine-induced fulminant hepatic failure in mice
抑制肝细胞核因子 4 α 的表达可减轻脂多糖/D-半乳糖胺诱导的小鼠暴发性肝衰竭。
  • DOI：
    10.1016/s1499-3872(12)60235-5
  • 发表时间：
    2012-12-15
  • 期刊：
    HEPATOBILIARY & PANCREATIC DISEASES INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Chen, En-Qiang;Gong, Dao-Yin;Tang, Hong
  • 通讯作者：
    Tang, Hong
Study of the expression levels of Hepatocyte nuclear factor 4 alpha and 3 beta in patients with different outcome of HBV infection.
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  • DOI：
    10.1186/1743-422x-9-23
  • 发表时间：
    2012-01-18
  • 期刊：
    Virology journal
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Chen EQ;Sun H;Feng P;Gong DY;Liu C;Bai L;Yang WB;Lei XZ;Chen LY;Huang FJ;Tang H
  • 通讯作者：
    Tang H
Nucleoside Analogue Can Improve the Long-Term Prognosis of Patients with Hepatitis B Virus Infection-Associated Acute on Chronic Liver Failure
核苷类似物可改善乙型肝炎病毒感染相关急性慢性肝衰竭患者的长期预后
  • DOI：
    10.1007/s10620-010-1257-7
  • 发表时间：
    2010-08-01
  • 期刊：
    DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Cui, Yao-Li;Yan, Fang;Feng, Ping
  • 通讯作者：
    Feng, Ping

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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