启动子区域遗传多态性位点与骨质疏松关联机制研究

Osteoporosis (OP) is a very serious health problem in China.OP is under very strong genetic determination, but most of genetic factors underlying OP are not identified. Promoter region is one of key components for gene expression regulation. Based on the genetic associations of OP and genetic polymorphisms in the promoter regions detected in our previous studies, this study will investigate functional mechanisms underlying the associations and detect fundamental molecular regulation mechanisms of genetic sites on OP. We will first test replication associations in another independent sample with 5,000 subjects for the top 50 SNPs with significant association signals detected in the previous studies; predict biological functions for replication SNPs; and then perform electrophoretic mobility shift assay, luciferase assay, and allele-specific exprssions of mRNAs or proteins. This study will increase our understanding on the genetic mechanism underlying OP and provide a clue for future prevention, intervention and drug design.

骨质疏松（OP）是我国面临的日益严重的健康问题。OP 受复杂的遗传调控，.但目前绝大多数遗传因子并未被鉴定。启动子区域是基因调控的关键元件之一。申请者前期研究发现大量启动子区域的遗传多态性位点与骨质疏松关联。本项目拟选取前50 个与椎骨骨密度（BMD）有显著关联信号的单核苷酸多态性（SNP），并在一个具有5,000 健康个体的独立大样本中，验证这50 个SNP 与骨质疏松表型的是否具重复关联信号；对有重复关联信号的SNP 进行SNP生物学功能预测；并经凝胶电泳迁移率实验、荧光素酶表达实验、等位基因特异的mRNA 和蛋白质表达等实验，探讨SNP 与表型关联的功能机制，从而清晰阐明启动区域的遗传变异位点决定骨质疏松的复杂机制。本研究可进一步阐明和理解骨质疏松症的遗传致病机理，为骨质疏松症的早期预测、预警和诊断以及寻找新的药物设计靶点提供新的思路和理论依据。

骨质疏松（OP）是我国面临的日益严重的健康问题。OP 受复杂的遗传调控，但目前绝大多数遗传因子并未被鉴定。以前的研究表明遗传多态性位点与骨质疏松存在关联，但是其关联的功能机制未明。遗传多态性位点存在于基因的不同位置，所以会存在不同的功能机制。本项目选取了存在于启动子区域、miRNA靶基因结合区域以及磷酸化位点区域的几个代表性遗传位点，探讨了这些SNP 与表型关联的功能机制。通过eQTL分析、meta分析以及荧光素酶差异表达分析，发现OPG基因启动子区域的rs2073617能调控OPG基因的表达，不同基因型的个体存在该基因的表达差异。通过荧光素酶差异表达分析、等位基因差异表达实验等发现wnt2B基因的3’UTR区域中的rs2273368多态性位点，通过结合miR-411-5P影响进而在转录后水平调控该基因的差异表达。通过磷酸化水平检测、ALP检测、钙结节染色、RT-PCR等实验，发现C17orf53基因的SNP rs227584的不同等位基因质粒会影响细胞的总磷酸化水平，影响相应位点对蛋白磷酸化、并对成骨细胞分化有调节作用，从而最终影响骨密度。本项目培养了硕士生10名和博士生5名。该项目研究成果已在国际和国内的权威杂志上发表SCI论文共计15篇。该项目探讨SNP 与表型关联的功能机制，从而阐明遗传变异位点决定骨质疏松的复杂机制。本研究可进一步阐明和理解骨质疏松症的遗传致病机理，为骨质疏松症的早期预测、预警和诊断以及寻找新的药物设计靶点提供新的思路和理论依据。

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