IL-33驱动中性粒细胞参与酒精性肝病免疫致病机制及疾病进展的研究

It is important to find immunological factors that can drive the immune pathogenesis in human alcoholic liver disease (ALD). Interleukin-33 (IL-33) was identified as a novel immune molecule in 2005. Recent studies showed that IL-33/ST2 signal is closely associated with liver diseases. However, the association between IL-33 and ALD has not been reported and the mechanism underlying disease progression remains unknown. Our recent study found that IL-33-positive cells were enriched in the livers in the patients with ALD. Analysis of IL-33-positive cells documented that livers from patients with ALD exhibited more IL-33-positive cells infiltration than livers from healthy subjects. In addition, we found that IL-33 receptor, ST2, was highly expressed by hepatic neutrophil and hepatic stellate cells. As such, we hypothesize that alcohol or endotoxin initiate immune cells to release a lot of IL-33, which, in turn, activates hepatic neutrophil and hepatic stellate cells and then lead to liver damage and fibrosis during disease progression. Therefore, we design study to test the hypothesis.

阐明酒精性肝病免疫致病机制对于患者治疗具有重要意义。IL-33 是2005年发现的一种新型免疫分子。研究提示，IL-33/ST2信号途径与肝脏疾病的发生相关。然而，IL-33与酒精性肝病发生、发展的关系还未见报道，其参与的免疫学机制更不清楚。我们前期研究显示，酒精性肝病患者免疫细胞产生IL-33，且表达水平较健康人显著增加。同时肝脏中性粒细胞和星状细胞高表达IL-33受体ST2。因此，我们假设乙醇及内毒素等，导致血和肝内大量产生IL-33，IL-33诱导中性粒细胞迁徙到肝脏，导致肝内大量中性粒细胞浸润，并通过与ST2结合产生一系列免疫反应造成肝脏损伤；同时，IL-33激活肝内星状细胞，导致肝纤维化的发生、发展。目前我们正在扩大病例队列以证实上述假设。本研究阐明IL-33在酒精性肝病疾病进展中的免疫致病机制，为今后针对IL-33设计新的抗肝损伤和纤维化治疗靶点提出理论依据。

酒精性肝病虽是西方国家肝脏疾病的主要类型，随着经济和社会发展，酒精性肝病在发展中国家的发病率也在逐步上升，酒精性肝病给全球卫生和经济造成了巨大的负担。对于酒精性肝病的发病机制研究虽然有了许多进展，但是还不够全面和深入，这使得酒精性肝病的治疗难以获得突破，除戒酒外目前仍然缺乏有效的药物治疗方案。IL-33 是于2005 年发现的一种新型免疫分子，ST2是它的受体，存在跨膜受体(ST2L)和可溶性受体(sST2)两种主要形式。已有大量研究结果显示，IL-33/ST2 信号途径与肝脏疾病的发生相关。然而，IL-33/ST2与酒精性肝病发生、发展的关系还未见报道，其参与的免疫学机制更不清楚。我们的研究首先关注了IL-33和ST2分子在酒精性肝病患者肝脏和血浆中的表达情况，结果显示与健康对照相比酒精性肝病患者肝组织中IL-33表达没有明显差异，并且在血浆中也是如此。而血浆中的sST2浓度在酒精性肝病患者中显著升高（p<0.001），并且随疾病加重浓度越高。我们随后对sST2和多项血液生化指标进行了相关性分析，发现sST2与肝脏严重损伤指标、肝脏合成储备功能以及疾病预后的多项指标有明显的相关关系。由于单核细胞在酒精性肝病的疾病进展中有十分重要的作用，我们进行了单核细胞与ST2分子的相关实验研究，根据实验结果我们推测单核细胞是酒精性肝病患者血浆中升高的sST2的来源之一。这些结果提示：IL-33的可溶性受体sST2与酒精性肝病疾病进展密切相关，可作为预测酒精性肝病患者预后的免疫学标志物，并为今后通过调控IL-33来进行酒精性肝病免疫治疗奠定理论基础。

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