PACSIN1在创伤性脑损伤后继发性脑损伤中的作用和机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81870964
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:56.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H0910.神经损伤、修复与再生
- 结题年份:2022
- 批准年份:2018
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2019-01-01 至2022-12-31
- 项目参与者:陈敬寅; 邵安文; 蔡锋; 梁丰; 周珂人; 陆佳楠;
- 关键词:
项目摘要
Traumatic brain injury(TBI)contributs significantly to the mortality and morbidity of traumatized patients, which is an urgent clinical problem. Excessive release of excitatory amino acids is a crucial factor of traumatic brain injury mechanism. NMDA receptors and AMPA receptors are the major excitatory receptors in human brain. Recent studies have found that PACSIN1 can regulate the endocytosis of GluR2 subunits in AMPA receptors, which in turn regulate the intracellular calcium concentration----a key mechanism of secondary brain injury following TBI. Our previous study indicated that KCC2 has protective function in TBI, in addition, as a negative regulator of KCC2, PACSIN1 can influence the activity of NMDA receptor via changing the chloride concentration. Therefore, we hypothesize that intervention with PACSIN1 can exert protective effects inTBI by simultaneously interfere with both these receptors. The present study was designed to detect the expression of PACSIN1 and the changes of calcium and chloride concentrations in TBI rats after TBI using RT-PCR, western blot, immunofluorescence, confocal microscopy and electrophysiological detection. The PACSIN1 lentivirus and siRNA to investigate the role and mechanism of PACSIN1 in sencondary brain injury fllowing TBI at the cellular and general level.
创伤性脑损伤(TBI)发病率高,预后差,是急需解决的临床问题。兴奋性氨基酸过度释放是创伤性脑损伤机制的关键因素。NMDA受体和AMPA受体是主要的兴奋性受体。近期的研究发现,PACSIN1能调控AMPA受体中GluR2亚基的内吞,调控细胞内钙离子浓度,后者是TBI后继发性脑损伤的关键机制。此外,我们既往的研究发现,KCC2能在TBI后发挥保护作用,PACSIN1作为KCC2的负性调控因子,也能通过改变氯离子浓度影响NMDA受体活性。因此,我们推测对PACSIN1的调控可以对两受体同时干预发挥保护作用。本研究制作在体和离体脑损伤模型,采用R-T PCR、western blot、免疫荧光、共聚焦显微镜及电生理检测检测TBI后PACSIN1动态表达及钙、氯离子浓度变化,应用PACSIN1慢病毒和siRNA在细胞和大体水平探讨PACSIN1在TBI后继发性脑损伤中的作用和机制。
结项摘要
创伤性脑损伤(TBI)发病率高,致死、致残率高,是神经外科的常见病、多发病,是神经外科急需解决的临床问题。近年来,对TBI病理生理机制研究发现,它是由脑继发性损伤造成的多种细胞和分子通路参与的急性神经元损伤,其中神经元凋亡是其中多种通路的终点,对预后有直接影响。PACSIN1是神经元特异性的结构蛋白,与胞吞密切相关,其表达下调可能促进了TBI后神经元凋亡。因此,我们设想,通过调控PACSIN1表达,可以调控下游通路,从而抑制神经元凋亡,起到神经保护作用。.前期研究发现:KCC2能在TBI后发挥神经保护作用,PACSIN1作为KCC2的调控因子,也能通过改变KCC2表达影响NMDAR活性。因此,我们推测,PACSIN1通过调节KCC2表达,抑制下游NMDAR活性,从而参与TBI病理生理过程。本研究课题是基于申请者前期研究提出的,进一步研究PACSIN1在对抗TBI继发的兴奋性损伤中起到的作用及其所涉及的分子调控机制。.在本研究中,我们明确了TBI后的早期脑损伤导致小鼠神经功能显著受损,PACSIN1在脑损伤小鼠中表达显著降低,且与神经功能相关联,并特异性表达于神经元细胞中,可能参与神经元凋亡相关的通路。其次,通过病毒转染过表达及敲除PACSIN1,并检测下游的KCC2、NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B、cleaved caspase-3表达及神经元凋亡情况,我们得出PACSIN1可以增加KCC2的表达,减少NMDAR激活,进而减少神经元凋亡,起到神经保护作用,改善预后。.基于上述结果,我们认为TBI后损伤侧皮层脑组织中神经元特异的PACSIN1蛋白及mRNA表达水平持续降低,提示其可能参与了TBI后继发性损伤的病理过程。进一步研究发现,PACSIN1表达下调可能促进了TBI后神经元凋亡。通过病毒转染过表达PACSIN1能上调KCC2的表达,从而缓解TBI后caspase-3激活及神经元凋亡,并TBI后的神经功能缺失。
项目成果
期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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- 期刊:Frontiers in surgery
- 影响因子:1.8
- 作者:Dong X;Wang X;Shao A;Zhang J;Hong Y
- 通讯作者:Hong Y
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- 发表时间:2021
- 期刊:Frontiers in oncology
- 影响因子:4.7
- 作者:Guo X;Zhu Y;Wang X;Xu K;Hong Y
- 通讯作者:Hong Y
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- 发表时间:2022-01-25
- 期刊:NEURO-ONCOLOGY
- 影响因子:15.9
- 作者:Cai, Feng;Chen, Shasha;Wu, Qun
- 通讯作者:Wu, Qun
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- DOI:10.3389/fendo.2020.566761
- 发表时间:2020
- 期刊:Frontiers in endocrinology
- 影响因子:5.2
- 作者:Wang X;Fang Y;Zhou Y;Guo X;Xu K;Li C;Zhang J;Hong Y
- 通讯作者:Hong Y
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