高胰岛素血症介导的肾小管微循环障碍在“IGT肾病”发病中的作用及大黄素联合黄连素的干预研究

Microalbuminuria is not so sensitive for detecting earlier diabetic nephropathy, and earlier detecting for diabetic nephropathy is in pressing need. Based on our previous work, we come up with a concept of “IGT nephropathy” innovatively which is characterized by renal tubular structural damage and functional disturbance, but the mechanism is still not clear. So we hypothesize that compensatory hyperinsulinemia will lead to contractile and relaxant disfunction of peritubular microvessels, renal tubular ischemic injury, and ultimately resulting in tubular proteinuria and abnormal expression of urinary exosome miRNAs. In Traditional Chinese Medicine, IGT belongs to “Pi-dan”, and xie-xin decoction shows a better curative effect. So we intend to observe changes of endothelial cell function of peritubular vessels, microcirculation and renal tubular injury in different stages of IGT/DM development dynamically in OLETF rats. We also intend to observe the impact of hyperinsulinemia on endothelial cell contractile and relaxant function and epithelial cell function through related pathways in vitro respectively to uncover the possible mechanism of renal microcirculation disturbance in “IGT nephropathy”, and discuss the diagnostic value of urinary exosome miRNAs for “IGT nephropathy”. In addition, we also observe the preventive and therapeutic effects of the two main components of xie-xin decoction, emodin and berberin, on “IGT nephropathy”. Our results will push on earlier detection and treatment of diabetic nephropathy, and enrich the “preventive treatment of disease” theory of Traditional Chinese Medicine.

微量白蛋白尿作为糖尿病肾病（DN）早期诊断依据欠敏感，DN需更早诊断。课题组通过动物及临床研究提出“IGT肾病”概念，证实“IGT肾病”以肾小管结构损伤和功能障碍为特征，但机制不清。提出代偿性高胰岛素血症通过影响肾小管周毛细血管内皮细胞舒缩功能，致毛细血管舒缩失衡，肾小管缺血损伤，出现肾小管性蛋白尿和尿外泌体miRNAs表达异常假说。IGT属中医“脾瘅”范畴，泻心汤对DN有较好疗效。课题以OLETF大鼠为对象，观察IGT/DM各阶段肾小管周毛细血管内皮细胞功能和微循环变化及肾小管损伤，以内皮细胞和肾小管上皮细胞为对象，观察高胰岛素通过相关通路对内皮细胞舒缩和肾小管重吸收影响，揭示肾小管微循环障碍在IGT肾病发病中的作用，探讨尿外泌体miRNAs对IGT肾病的诊断价值；同时应用组分配伍方法观察泻心汤主药有效组分大黄素和黄连素对IGT肾病的防治作用。推进DN更早期诊治，丰富中医“治未病”理论。

研究背景.糖尿病肾脏病（DKD）患病率逐年增加，微量白蛋白尿作为DKD早期诊断依据欠敏感，DKD需更早诊断，有必要在糖耐量减低（IGT）期开始关注肾脏病变。“IGT肾病”以肾小管结构和功能损伤为特征，但机制不清。据此提出IGT时期代偿性高胰岛素血症通过影响肾小管周毛细血管舒缩功能，肾小管缺血缺氧损伤，出现肾小管性蛋白尿和尿外泌体、miRNAs表达异常假说。大黄素有抗炎、降糖、改善胰岛素抵抗作用。黄连素有明确降糖作用，最主要机制与其改善胰岛素抵抗相关。二者联合可改善DKD。.研究内容.课题以OLETF大鼠为对象，观察IGT/DM各阶段肾小管周毛细血管内皮功能、微循环变化及肾小管损伤；以内皮细胞和肾小管上皮细胞为对象，观察高胰岛素对内皮细胞舒缩和肾小管重吸收功能影响，揭示肾小管微循环障碍在IGT肾病发病中的作用，探讨尿外泌体及miRNAs对IGT肾病的诊断价值；应用组分配伍方法观察泻心汤主药有效组分大黄素和黄连素对IGT肾病防治作用。.研究结果.1.临床和动物研究证明IGT期肾脏存在形态和功能损伤，高胰岛素所致肾小管周毛细血管内皮舒缩失衡引起肾小管缺血缺氧参与IGT肾病发生。尿液中外泌体、miRNA等可作为早期诊断方法。.2.高胰岛素通过抑制肾小球内皮细胞PTEN/AKT/eNOS、激活MAPK/ET-1通路抑制NO及促进ET-1分泌，影响内皮细胞功能，致肾小管缺氧，通过激活mir-7977/SIRT3/SOD2通路，致肾小管氧化应激损伤，最终导致megalin、cubilin表达下降，肾小管功能受损。.3.低氧干预肾小管上皮细胞，重吸收功能受损，氧化应激增加，大黄素、黄连素及联合应用可改善细胞缺氧。.4.白蛋白负荷通过抑制自噬、溶酶体功能，增加凋亡，影响2型糖尿病大鼠肾脏和肾小管上皮细胞功能，小檗碱具有改善作用。.科学意义.本研究揭示相对于DKD，IGT肾病可能是更有意义阶段，代偿性高胰岛素血症通过影响肾小管周毛细血管内皮细胞舒缩功能，致肾小管缺血缺氧损伤，出现肾小管性蛋白尿，尿外泌体和miRNAs表达异常。进一步阐释IGT肾病的病理生理机制。验证了大黄素、黄连素及联合应用对IGT肾病的防治作用，为中医“未病先防”理论提供参考依据。

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