髓质区CD4单阳性T细胞发育中的阴性选择、nTreg分化及功能成熟研究

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基本信息

  • 批准号：
    31330025
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    310.0万
  • 负责人：
    张毓
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    C0802.适应性免疫
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2018-12-31

项目摘要

CD4 single-positive (SP) thymocyte development in the medulla represents a critical stage in T cell development. This project is focused on such medullary events as negative selection, nTreg differentiation and functional maturation to understand several important issues. Firstly, what is the mechanism that prevents the premature emigration of thymocytes which are not fully selected? and what is the role of CCR2-mediated retention signal for the regulated emigration? Secondly, How does the ectopic expression of CD4 promoter-driven Id1 transgene substitute for the CD28-mediated co-stimulatory signal in the promotion of nTreg differentiation? Thirdly, how is the Th2 bias generated for CD4 SP thymocytes and CD4+ recent thymic emigrants? What role does IL-27 derived from thymic DCs play in the generation of such a bias? and what is its physiological and pathological relevance? Lastly, how is the integrity of the postnatal thymic epithelium maintained? and what is the contribution of Cbx4 to the proper maintenance. Answers to these questions should allow better understanding of mechanisms regulating T cell development and help the strategic design of medical intervention in situations like autoimmunity and immunodeficiency.
髓质区单阳性T细胞发育代表着胸腺T细胞发育的一个关键性阶段。围绕阴性选择、nTreg分化和功能成熟这些髓质区重大事件，本项目致力于回答以下问题：1）机体借助怎样的机制保证惟有那些经过充分阴性选择的胸腺细胞方能输出至外周？CCR2介导的滞留信号在其中发挥怎样的作用？2）CD4启动子驱动的Id1转基因表达如何模拟CD28介导的共刺激信号促进nTreg分化？3）CD4单阳性胸腺细胞和新近从胸腺输出的CD4+ T细胞的Th2偏向是如何形成？DC来源的IL-27在其中发挥怎样的作用？这种偏向有何生理与病理意义？4）胸腺上皮结构，尤其是髓质区上皮结构的完整性是如何维系的？Cbx4分子对此的贡献是什么？研究结果将有助于深化对T细胞发育调控的认识，并有望为自身免疫、免疫缺陷等病理状况的医学干预提供新的思路。

结项摘要

髓质区单阳性T细胞发育代表着胸腺T细胞发育的一个关键性阶段。本项目致力于解析调控胸腺细胞功能成熟、nTreg分化、胸腺迁出、迁出细胞氧化应激响应和胸腺上皮细胞结构维系的分子机制，主要发现如下：1）CCR2信号通过调控S1P1表达和增强细胞非定向运动促进成熟胸腺细胞迁出到外周，同时CCR2介导的细胞非定向运动增加了自身反应T细胞与对应自身抗原的接触，从而促进阴性选择；2）Id分子通过增强TCR信号转导促进胸腺nTreg细胞分化，而对iTreg产生Id分子则呈现明显的双向作用；3）胸腺DC表达的IL-27能够通过负向调控Stat1的活化，诱导新产生的胸腺细胞发生表观遗传改变，从而使其功能发生Th1偏离，IL-27信号缺失令新生T细胞获得更强的IFN-产生能力，这种特性使个体对自身免疫的易感性显著增加；4）氧化应激条件下，PRAK活化诱导的线粒体自噬对新近迁出胸腺细胞在外周的存活是必须的，类似的机制可能也参与了转移肿瘤细胞存活的调控；5）Cbx4通过抑制p21的表达在成年胸腺上皮结构维持中发挥重要作用，其缺失导致上皮细胞前体的耗竭和胸腺器官过早退化。上述结果有助于深化对T细胞发育调控的认识，并有望为自身免疫、免疫缺陷、肿瘤等病理状况的医学干预提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
IQGAP3 promotes EGFR-ERK signaling and the growth and metastasis of lung cancer cells.
IQGAP3 促进 EGFR-ERK 信号传导以及肺癌细胞的生长和转移
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0097578
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yang Y;Zhao W;Xu QW;Wang XS;Zhang Y;Zhang J
  • 通讯作者：
    Zhang J
CCR2 Signal Facilitates Thymic Egress by Priming Thymocyte Responses to Sphingosine-1-Phosphate.
CCR2 信号通过引发胸腺细胞对 1-磷酸鞘氨醇的反应来促进胸腺排出
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2018.01263
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Aili A;Zhang J;Wu J;Wu H;Sun X;He Q;Jin R;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
Identificationof a CD3+CD56+FOXP3+ population withimmunosuppressive function in cancer tissues of human hepatocellular carcinoma.
人肝细胞癌癌组织中具有免疫抑制功能的CD3 CD56 FOXP3群体的鉴定。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Sci Rep
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li XF;Peng JR;Pang YL;Yu S;Yu X;Chen PC;Wang WZ;Han WL;Zhang J;Yin YH;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
Recirculating Th2 cells induce severe thymic dysfunction via IL-4/STAT6 signaling pathway
再循环 Th2 细胞通过 IL-4/STAT6 信号通路诱导严重胸腺功能障碍
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shen H;Yin C;Gao Y;Pei X;Sun X;Ge Q;Wang W;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
Prostaglandins E2 signal mediated by receptor subtype EP2 promotes IgE production in vivo and contributes to asthma development.
受体亚型 EP2 介导的前列腺素 E2 信号促进体内 IgE 产生并促进哮喘发展
  • DOI：
    10.1038/srep20505
  • 发表时间：
    2016-02-08
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Gao Y;Zhao C;Wang W;Jin R;Li Q;Ge Q;Guan Y;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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文化价值转化视角下的特色小镇产业发展研究
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    苏丹柯

其他文献

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张毓的其他基金

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  • 批准号：
    30830091
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
    170.0 万元
  • 项目类别：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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