甲基化介导Hp沉默miRNA靶向调控胃癌细胞中B7-H1表达的机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172294
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    53.0万
  • 负责人：
    陶凯雄
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

研究证明：B7-H1在胃癌细胞中高表达并介导肿瘤免疫逃逸。近年来发现：B7-H1是受转录后调控的蛋白，miRNA以转录后调控的方式抑制肿瘤的发生发展。本项目预实验初步证实：胃癌细胞中B7-H1的表达受到miRNA的控制，而这些miRNA的启动子可能处于甲基化状态。另一方面，幽门螺杆菌（Hp)感染已被明是引起甲基化的重要因素。而启动子甲基化状态能沉默miRNA。因此，本项目结合目前研究进展及预实验结果推测：Hp感染激活了甲基化转移酶(DNMT)而致miRNA启动子区域甲基化，造成miRNA沉默，从而失去对B7-H1的控制，促进胃癌细胞中B7-H1的表达，最终介导胃癌免疫逃逸。本项目若能证实"Hp感染-激活DNMT-启动子甲基化-miRNA沉默-B7-H1高表达"这条轴的存在，则将解释Hp致miRNA甲基化并靶向调控B7-H1表达和胃癌细胞免疫逃逸的分子机制，为研发相应的治疗方案奠定理论基础。

结项摘要

免疫逃逸是恶性肿瘤的标志性特征之一。B7同源物1（B7 homolog 1，B7-H1）作为近年来发现的T细胞免疫共刺激分子之一，初步被证明在胃癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤组织中较正常组织表达上调，发挥对肿瘤免疫的抑制作用，促进肿瘤发展。然而B7-H1上调的具体机制并不清楚。微小RNA（micro-RNAs）是细胞蛋白质水平转录后调控的广泛途径，本课题组通过比较B7-H1阳性和阴性胃癌细胞的micro-RNA表达谱差异，筛选出并证实了miR-152和miR-200b可通过结合B7-H1 mRNA3’端未翻译区下调B7-H1表达。miR-152和miR-200b的表达又受到去甲基化药物的调节，提示基因甲基化水平的改变可通过micro-RNA影响B7-H1表达。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是胃癌重要的致癌因素，而且幽门螺杆菌感染已被证明可影响基因甲基化水平。本课题组证实，Hp能刺激胃癌细胞表达高迁移率组分蛋白1（high mobolity group protein 1, HMGB1），进而提高miR-152和miR-200b基因甲基化水平，降低miR-152和miR-200b的表达及对B7-H1表达的抑制作用，最终上调B7-H1的表达。Hp感染—HMGB1—启动子甲基化—micro-RNA表达水平下降—B7-H1表达上升这一轴线可能是胃癌B7-H1表达上调和免疫逃逸的重要机制。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
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  • DOI：
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  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Li, Wei;Wu, Ke;Tao, Kaixiong
  • 通讯作者：
    Tao, Kaixiong
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Zhang, Pei;Lu, Xiaoming;Wu, Ke
  • 通讯作者：
    Wu, Ke
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015-09
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Pathol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Gao, Jinbo;Shuai, Xiaoming;Wang, Guobin;Tao, Kaixiong
  • 通讯作者：
    Tao, Kaixiong
B7-H1 enhances proliferation ability of gastric cancer stem-like cells as a receptor.
B7-H1作为受体增强胃癌干细胞样细胞的增殖能力
  • DOI：
    10.3892/ol.2015.2949
  • 发表时间：
    2015-04
  • 期刊：
    Oncology letters
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Yang Y;Wu KE;Zhao E;Li W;Shi L;Xie G;Jiang B;Wang Y;Li R;Zhang P;Shuai X;Wang G;Tao K
  • 通讯作者：
    Tao K

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    陶凯雄

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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