骨桥蛋白介导代谢重编程促进肝癌侵袭转移的作用机制研究

Altered metabolism is one of the most important phenotypes of cancer cells and is now recognized as a new cancer hallmark. More and more studies revealed that a lot of oncogenes or tumor suppressors are involved in metabolic reprogramming of cancer cells. In our 10 years systematic study, we demonstrated that osteopontin (OPN) played a crucial role in hepatocellular carcinoma (HCC) metastasis. Our preliminary studies found that OPN is closely associated with metabolic signaling pathway. Based on these studies, this project focuses on the influence of OPN on metabolic dysregulation, especially the regulation of the function and metabolic reprogramming. This study may help lay a foundation for answering that critical function of oncogene in metabolic reprogramming of cancer cells and would provide new insights into the molecular mechnism of metastases in HCC.

代谢失调是肿瘤的重要特征，越来越多的证据表明常见的肿瘤相关基因或信号通路直接参与调控代谢进而影响肿瘤进程。骨桥蛋白（Osteopontin, OPN）是一种分泌型的磷酸化糖蛋白，参与多种恶性肿瘤的发生发展。我们前期研究证实OPN在肝癌的恶性表型中发挥重要作用，可作为预后指标和干预靶点，并初步发现OPN影响肝癌细胞代谢表型，促进葡萄糖摄取、乳酸生成，糖酵解途径增强。进一步通过蛋白质组学分析和免疫共沉淀验证，发现OPN与代谢酶相互作用。因此，本课题拟在已有的系列研究基础上，从转移潜能不同的肝癌细胞、小鼠动物模型以及临床样本等不同层面探讨OPN与肝癌细胞代谢失调的关系，解析OPN介导的代谢重编程在肝癌恶性表型中的功能意义，并揭示其分子调控机制。本课题的研究对进一步深入认识肝癌发生发展的分子机理、探索以代谢酶为基础的肝癌分子分型和靶向治疗的新型药物研发奠定基础。

骨桥蛋白（Osteopontin, OPN）是一种分泌型的磷酸化糖蛋白，参与多种恶性肿瘤的发生发展。我们前期研究证实OPN在肝癌的恶性表型中发挥重要作用，可作为预后指标和干预靶点。在此基础上，我们进一步发现OPN影响肝癌细胞代谢表型，促进葡萄糖摄取、乳酸生成，糖酵解途径增强。通过蛋白质组学分析和免疫共沉淀验证，发现OPN与代谢酶HK2相互作用。OPN通过抑制HK2巴豆酰化修饰，促进糖酵解，进而调控肝癌转移。同时发现OPN通过调控PI3K-AKT-p65信号通路诱导CSF1分泌，引起巨噬细胞M2型极化，上调PD-L1表达。阻断CSF1/CSF1R通路靶向TAM联合免疫检查点PD-L1抗体疗法具有协同抗OPN高表达肝癌效果。OPN通过影响DNA甲基转移酶1（DNMT1）的蛋白稳定性，调控肝癌细胞的干性，针对OPN高表达的HCC病人，对DNMT1的抑制剂5Aza的更敏感。OPN通过调控PI3K/AKT/Twist通路诱导肝癌细胞发生上皮细胞间充质转化（EMT），促进肝癌侵袭转移。代谢酶PKM2通过诱导抑制性免疫微环境促进肝癌转移；线粒体融合蛋白1（MFN1）通过调控线粒体动力学状态影响代谢进而抑制肝癌转移。本课题的研究对进一步阐明OPN在肝癌转移复发中的重要功能奠定基础，同时为肝癌的预测和临床干预提供有效的分子预测标志物和潜在干预靶点。. 本课题已发表标注该基金资助的SCI论文5篇，其中IF>10的2篇。另外，应邀对肿瘤代谢相关领域撰写前沿综述3篇。副主编参编中国抗癌协会主编的《整合肿瘤学》•基础卷•基础分册。本课题培养博士生3名，硕士生1名。研究团队中1人获上海市优秀学术带头人，1人获上海市浦江人才。7次国际、国内学术会议作特邀报告。课题第二完成人去美国杰克逊实验室进行合作研究一年多。

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