HN1正向调控Smad蛋白家族稳定性在促进乳腺癌HER2靶向治疗耐药中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772800
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    刘翩
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Drug resistance is still the bottleneck of HER2-targeted therapy in breast cancer, however the mechanism remains unknown. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) and tumor stem cell (CSC) formation are important cause of resistance. Smad protein family is an important member of TGF-β/Smad pathway, involved in EMT and CSC formation. We devoted ourselves to resistant mechanism of HER2-targeted therapy and translational medicine research in the previous study, and found that HN1 is a new oncogene of breast cancer. We also found that increased phosphorylation levels of Smad2/3, decreased ubiquitination level of Smad4 and overexpression of HN1 were closely related to resistance to HER2-targeted therapy. Further preliminary data showed that the HN1 had some interaction with Smad families， positively regulated phosphorylation activity of Smad2/3 and CSC formation. Therefore, we hypothesize that HN1 may phosphorylate Smad2/3 and inhibit ubiquitination and degradation of Smad4, promote Smad2/3/4 complex to transport into nucleus, active TGF-β downstream pathway，mediate EMT and CSC formation, thereby promoting resistance to HER2-targeted therapy in breast cancer. The completion of this study is of great theoretical significance in understanding the molecular mechanism of resistance to HER2-targeted therapy and provides new targets for breast cancer therapy.
耐药性仍是乳腺癌HER2靶向治疗的瓶颈, 但具体机制至今未明，上皮——间质转化（EMT）和肿瘤干细胞（CSC）形成是耐药的重要原因。Smad蛋白家族是TGF-β/Smad通路的重要一员，参与EMT和CSC形成。申请人在前期研究中发现HN1是乳腺癌新的癌基因，并发现Smad2/3磷酸化水平上升、Smad4泛素化水平下降和HN1过表达与临床HER2靶向治疗耐药密切相关。进一步的预实验发现HN1和Smad家族存在一定相互作用，并正向调控Smad2/3的磷酸化活性和CSC表型。因此，我们提出假设：HN1通过磷酸化Smad2/3和抑制泛素化降解Smad4, 正向调控Smad2/3/4复合物稳定性，促进其转位入细胞核，激活TGF-β下游通路，介导EMT和CSC形成，从而促进HER2靶向治疗耐药。本研究的完成对深入了解HER2靶向治疗抗拒的分子机制有重要的理论意义，同时为乳腺癌治疗提供新的靶点。

结项摘要

耐药性仍是乳腺癌治疗的瓶颈, 但具体机制至今未明，上皮——间质转化(EMT )和肿瘤干细胞(CSC)形成是耐药的重要原因。发现新的乳腺癌癌基因HN1在乳腺癌组织中存在高水平表达现象，且与乳 腺癌转移、预后相关;HN1通过MYC信号通路调控乳腺癌的干细胞形成、侵袭和转移。通过乳腺癌相关芯片数据，鉴定出ZNF367在转移性乳腺癌中过表达，并 与不良预后正相关。ZNF367通过与BRG1相互作用，负性调控Hippo通路，从而引起失巢凋亡抵抗和循环肿瘤细胞(CTCs)增加，促进乳腺癌转移，YAP1抑制剂维替泊芬是ZNF367 过表达的转移性乳腺癌的潜在治疗策略。他莫昔芬耐药仍然是雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌的临床问题。TRIM3 作为泛素载体蛋白 9 (UBC9) 结合蛋白，促进了雌激素受体 1 (ESR1) 的 SUMO 修饰并激活了 ER 通路。沉默 UBC9 消除了 TRIM3 在调节他莫昔芬抗性中的功能。这些结果表明TRIM3作为一种新型的乳腺癌治疗生物标志物，抑制TRIM3联合他莫昔芬可能为乳腺癌提供潜在的治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Zinc finger protein 367 promotes metastasis by inhibiting the Hippo pathway in breast cancer
锌指蛋白367通过抑制Hippo通路促进乳腺癌转移
  • DOI：
    10.1038/s41388-020-1166-y
  • 发表时间：
    2020-01-27
  • 期刊：
    ONCOGENE
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Wu, Xianqiu;Zhang, Xin;Lin, Xi
  • 通讯作者：
    Lin, Xi
Tripartite motif-containing 3 (TRIM3) enhances ER signaling and confers tamoxifen resistance in breast cancer.
含三联基序 3 (TRIM3) 增强 ER 信号传导并赋予乳腺癌他莫昔芬耐药性
  • DOI：
    10.1038/s41389-021-00350-x
  • 发表时间：
    2021-09-10
  • 期刊：
    Oncogenesis
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Ye R;AiErken N;Kuang X;Zeng H;Shao N;Lin Y;Liu P;Wang S
  • 通讯作者：
    Wang S
HN1 contributes to migration, invasion, and tumorigenesis of breast cancer by enhancing MYC activity.
HN1通过增强MYC活性促进乳腺癌的迁移、侵袭和肿瘤发生
  • DOI：
    10.1186/s12943-017-0656-1
  • 发表时间：
    2017-05-11
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Zhang C;Xu B;Lu S;Zhao Y;Liu P
  • 通讯作者：
    Liu P

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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