宫颈癌转移淋巴结乙酰肝素酶PET示踪剂的研究

The metastasis of retroperitoneal lymph nodes, especially aortic lymph node metastasis is the most important factor of determining patient treatment options and disease prognosis. A noninvasive functional imaging modality is becoming the important method used to detect lymph node metastasis in cervical cancer, which is also the development trend in future. Compared with conventional CT and MRI, PET as one of molecular imaging techniques is used for disease staging, restaging and evaluation of treatment methods, which has more effective especially in detecting lymph node metastases in cervical cancer. 18F-FDG, most commonly used tracer can not fully distinguish pathological lymph nodes from physiological nodes, and therefore, the development of new PET tracers becomes quite necessary. Through rebuilding cancer surroundings, Heparanase (HPSE) plays a key role in local invasion and distant metastasis of cancer cells, thus being a molecular target for targeted cancer therapy including liver cancer. HPSE overexpresses around 90% orthotopic tumor and metastatic lymph nodes of cervical cancer, strongly related to tumor prognosis. So it is a suitable molecular target for PET imaging research in cervical cancer. We have designed and synthesized a novel class of HPSE inhibitors, the pyranoside analogue, which can bind HPSE protein and significantly inhibit enzyme activity. Based on the activity of enzyme inhibition, more compounds will be designed and synthesized. The cold compounds with high inhibition activity will do the biodistribution study. According to the biodistribution results, the suitable compounds will be labeled with F18 and used as PET tracers imaging the transplant tumor model of cervical cancer. We will provide a new molecular tracer for PET imaging to detect lymph node metastasis in cervical cancer at the end of the project.

宫颈癌腹膜后淋巴结，尤其是腹主动脉旁淋巴结转移是决定患者治疗方式选择和疾病预后最重要的因素之一，无创影像诊断技术成为宫颈癌转移淋巴结诊断的重要手段和发展趋势，与传统的CT和MRI相比，分子诊断成像技术PET在宫颈癌淋巴结转移诊断方面更显优势,而常用的PET示踪剂18F-FDG并不能完全区分病理和生理状态的淋巴结，急需开发新的PET示踪剂。乙酰肝素酶（HPSE）通过重建肿瘤周围环境，在癌症局部侵犯和远处转移中起关键的作用,成为包括肝癌在内的癌症治疗靶分子。发现近90%淋巴结转移阳性的宫颈癌原位灶及转移淋巴结存在HPSE过度表达,且与宫颈癌的预后有关，是合适的PET成像研究靶分子之一。该项目自行设计合成一类新颖的吡喃糖苷类HPSE酶抑制剂,经体外酶抑制活性筛查和生物代谢分布研究,选择合适的抑制剂行F18标记用于宫颈癌动物模型的PET研究，为宫颈癌转移淋巴结的PET成像诊断提供一新的示踪剂。

宫颈癌是我国常见的妇科恶性肿瘤之一，淋巴结转移是宫颈癌最常见的转移途径，它是判断患者预后决定治疗方式重要指标，即术前和术后都需要明确宫颈癌患者的淋巴结受累状态。目前缺乏很有效的影像学诊断方法，相对PET成像技术有一定的优势但由于技术限制和特异性示踪剂缺乏及其他因素的影响，限制了其临床使用。术后临床微转移淋巴结的漏诊情况十分常见，由于缺乏特异性的生物标志物，借助与分子手段诊断仍受到一定限制。为解决当前宫颈癌淋巴结转移诊断的困惑，我们开展了该项以乙酰肝素酶（HPA）为分子靶向诊断的基础研究课题。HPA是一个内切糖苷酶，其活性的激活及表达与多种癌症的形成和发展有关，已经成为一个有前途的肿瘤靶向治疗分子，许多HPA酶活性抑制剂被开发进入临床实验治疗阶段。我们的研究表明宫颈癌原发灶和转移淋巴结中HPA的表达率为85%，显著好于临床常用的宫颈癌诊断标志物CK19的表达情况，其他研究也提示HPA作为宫颈癌靶向治疗分子潜在性。 .我们课题的研究关键点就是通过PET影像学手段利用能与HPA很好结合的放射性示踪剂，开展宫颈癌转移淋巴结的诊断研究。其中能与HPA结合并且可以作为PET成像示踪剂的最好化合物就是乙酰肝素酶抑制剂。在众多的HPA酶抑制剂中能与HPA酶结合的就是糖类似物，在糖类似物中以Basappa等人报道的DMBO结构化合物最具有代表性。在DMBO化合物的基础上经结构优化设计和合成了13个新颖的小分子HPSE酶抑制剂，通过化合物酶活性抑制检测分析，发现所合成的抑制剂具有显著的酶抑制活性（最好者IC50 4.47μM），均具有抗宫颈癌HeLa细胞体外生长活性，其中编号为16的抑制剂其HPA酶活性抑制和细胞生长抑制IC50值匹配良好，分别为8.359和48.156μM。同时还发现16号抑制剂可以抑制HPA的表达，是抑制剂中具有抑制HPA表达的第二个报道研究。我们的前期研究为HPA作为宫颈癌转移淋巴结诊断的生物指标提供了重要的科学性和可行性依据，已经发现了一个很有前景的HPA酶活性抑制剂，可用于进一步动物模型活体成像研究，整体研究达到国际水平。

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