抑制型Fcgamma受体驱动激动型抗TNFR超家族成员抗体抗肿瘤活性的机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31370934
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    80.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0801.固有免疫
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2013
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

TNFR superfamily members control many key signaling pathways involved in antitumor immune responses, and are hot targets for the development of antitumor therapies. Agonistic antibodies can effectively activate these signaling pathways and are of significant antitumor activities, and are therefore of great potential as antitumor therapies. In order to better understand the conditions required for the in vivo activities of agonistic anti-TNFR superfamily member antibodies, the applicant of this project has systematically studied the impact of Fcgamma receptors on the antitumor activities of these antibodies. The applicant found that the inhibitory Fcgamma receptor FcgRIIB is required to drive the antitumor activities of these antibodies. In addition, Fc-engineering targeting FcgRIIB can greatly enhance the activities of these antibodies. While these findings are breakthrough in agonistic anti-TNFR superfamily member antibodies research, the key question of how FcgRIIB drives the antitumor activities of these antibodies remains to be answered. The study proposed herein will address this question in depth, by exploiting novel animal models, and by using anti-CD40 and -DR5 antibodies as representatives to elucidate whether the contribution of FcgRIIB depends on its unique signaling property, or expression levels and profile. The success of this study will not only uncover the driving mechanism of FcgRIIB, it will also provide the basis for the development of therapeutic agonistic anti-TNFR superfamily member antibodies.
TNFR超家族成员控制抗肿瘤免疫应答的许多关键信号通路,是抗肿瘤药物研发的热门靶点。激动型抗体能够有效的激活这些信号通路因而具有显著的抗肿瘤效果和广阔的应用前景。为探索激动型抗TNFR超家族成员抗体的作用条件,申请人已经系统的研究了其抗肿瘤活性是否受到Fcgamma受体的影响,发现了抑制型Fcgamma受体FcgRIIB不可缺少的驱动作用,并发现导向FcgRIIB的抗体优化可大幅提高这类抗体的抗肿瘤活性。这些发现是激动型抗TNFR超家族成员抗体研究的重要突破,但FcgRIIB如何驱动其抗肿瘤活性的核心问题目前尚不清楚。本项目计划对此深入研究,包括利用新的活体动物实验模型,以激动型抗CD40和DR5抗体为例,探索FcgRIIB的驱动作用方式和途径,并阐明此作用是否依赖其独特的信号通路,或表达水平和分布。本项目的成功不仅会揭示FcgRIIB的驱动作用机制,还将为研发基于此类抗体的药物奠定基础。

结项摘要

TNF受体超家族成员(TNFR,如CD40、DR5等)控制抗肿瘤免疫应答的许多关键信号通路,是抗肿瘤药物研发的热门靶点。激动型抗体能够有效的激活这些信号通路因而具有显著的抗肿瘤效果和广阔的应用前景。我们在前期工作基础上,发现抑制型Fcgamma受体FcγRIIB对激动型TNFR抗体体内活性具有不可缺少的驱动作用,并发现导向FcγRIIB的抗体优化可大幅提高这类抗体的抗肿瘤活性,但是FcγRIIB如何驱动其抗肿瘤活性的核心问题目前尚不清楚。在本项目中,我们1)阐明了FcγRIIB对这类抗体发生作用的途径和方式,发现FcγRIIB在体内是通过反式作用与激动型抗TNF受体超家族成员抗体相互结合来促进其体内活性,不依赖FcγRIIB的下游信号,但是受到其表达水平和分布的关键调控。2)发现FcγRIIB在不同免疫细胞的表达对激动型抗体活性和免疫应答就有不同的贡献;3)发现FcγRIIB激动型抗TNF受体超家族成员抗体的活性的规律不仅存在于鼠源IgG激动型抗体,而且存在于人类IgG激动型抗体中。这些发现不仅加深了我们对FcγRIIB影响激动型抗TNF受体超家族成员抗体的活性的调控机制,而且为研发更加有效的激动型抗CD40和DR5等TNF受体超家族成员的抗体药物提供了新的思路。在这些研究的基础上,我们已经发表第一和共同通讯作者SCI论文1篇(Journal of immunology 192:3021-8),申请国内专利1项(李福彬等,增强激动型抗体活性的抗体重链恒定区序列,中国专利申请号:201710429281.6),PCT专利1项(李福彬等,Sequence of antibody heavy chain constant region for enhancing agonistic antibody activity,PCT/CN2017/087620),还有1篇论文研究成果目前处于数据整理阶段,计划近期以学术论文的形式发表。通过项目实施,完成了培养人才和建立研究平台的目标。包括Fc受体和免疫调控靶点分子的多基因人源化动物模型的研究平台已经开始为药物研发企业服务,签署技术开发合同两项。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
Inhibitory Fcγ receptor is required for the maintenance of tolerance through distinct mechanisms.
抑制性 Fcγ 受体是通过不同机制维持耐受性所必需的
  • DOI:
    10.4049/jimmunol.1302934
  • 发表时间:
    2014-04-01
  • 期刊:
    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Li F;Smith P;Ravetch JV
  • 通讯作者:
    Ravetch JV

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其他文献

OX40/FcγR多基因人源化小鼠模型的构建及在激动型OX40抗体研究中应用的验证
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    上海交通大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘明东;刘小波;赵英杰;张燕;张慧慧;李福彬
  • 通讯作者:
    李福彬

其他文献

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李福彬的其他基金

OX40单克隆抗体的作用方式和免疫治疗效应通路解析及设计优化
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2020
  • 资助金额:
    297 万元
  • 项目类别:
    重点项目
IgG亚型对落叶型天疱疮Dsg1自身抗体致病性的影响及机制
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    31870924
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  • 资助金额:
    60.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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