CIP2A与肺癌发生及作为治疗新靶点的实验研究

磷酸酶PP2A癌性抑制物（cancerous inhibitor of PP2A, CIP2A）作为一种癌基因，在肺癌发病过程中所起的作用,参与哪些信号通路的调节以及能否作为肺癌的治疗靶点目前还从未有报道。我们研究发现，CIP2A在肺癌病人癌组织中表达量显著高于癌旁组织，所检测的62例肺癌病人标本中有38例高表达CIP2A(61.3%)，且利用siRNA干扰CIP2A表达能显著抑制肺癌细胞系的增殖等。此外，我们还筛选到迄今为止第一个能降解CIP2A蛋白的化合物LTZ010，该化合物能抑制多种肺癌细胞系的增殖并诱导凋亡。在此基础上，我们拟解决以下几方面问题：1）CIP2A蛋白的降解机制及参与调节的信号通路；2）构建裸鼠模型研究LTZ010对肺癌的疗效；3)CIP2A在肺癌组织中高表达的原因、与肺癌发生的关系。上述问题的解决将进一步揭示CIP2A蛋白的功能，并为肺癌靶向治疗提供新选择。

在国家自然科学基金的资助下，我们在3年的时间（2011.1-2013.12）顺利完成了预期任务，主要研究了癌蛋白CIP2A在肺癌中的功能及其小分子抑制剂的抗肺癌作用及分子机理。我们发现CIP2A在肺癌细胞系和肺癌组织中高表达，干扰CIP2A能抑制肺癌细胞的增殖、转化以及裸鼠肿瘤的生长，且CIP2A高表达和肺癌病人的预后负相关。此外，我们发现中草药来源的小分子化合物rabdocoetsin B、雷公藤红素（celastrol, Cel）和乙氧基血根碱（ethoxysanguinarine, ESG）能显著下调CIP2A蛋白。rabdocoetsin B从转录水平引起CIP2A蛋白显著减少，并抑制CIP2A参与调节的Akt信号通路。rabdocoetsin B还可以抑制多种肺癌细胞系的增殖并诱导凋亡。Cel可促进CIP2A的快速降解，与CIP2A直接结合，促进CIP2A与泛素连接酶CHIP相互作用，使CIP2A泛素化并通过蛋白酶体降解。体外细胞水平研究显示Cel能有效抑制各种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系的增殖并诱导凋亡，这一过程与CIP2A蛋白及其下游的信号分子pAkt下调有关，且干扰CIP2A表达能增强Cel的抑制作用。体内动物模型实验进一步证明Cel能抑制裸鼠荷瘤模型中肿瘤的生长。在体内、外，Cel均能增强顺铂的抗肺癌作用。ESG通过mRNA和蛋白两种水平快速清除肺癌细胞中CIP2A蛋白。进一步研究我们发现，ESG可以上调PP2A活性，引起pAkt下调，进而诱导肺癌细胞增殖抑制和caspase依赖的细胞凋亡。同样，ESG也能致敏cisplatin对肺癌细胞的杀伤作用，提示ESG可能也是主要通过影响CIP2A-PP2A-pAkt信号网络发挥其抗肺癌作用。本研究提示CIP2A蛋白可作为潜在的肺癌预后标志物或治疗靶点，为基于CIP2A的肺癌靶向或联合治疗指明方向。以上结果分别发表于Carcinogenesis，Plos one，ACS medicinal chemistry letters，molecules杂志。

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