环境致癌物苯并芘灭活PTEN的机制研究

研究表明，90％－95％的癌症与环境污染有关，只有5％－10％的病例是由基因缺陷所引起。例如，87％的肺癌都有吸烟的诱因，而近年出现的"癌症村"则是环境污染引起癌症的极端例子。多环芳烃是一种分布广泛的环境致癌物，可引起机体DNA损伤，但其诱发癌症的机理还远未阐明。近来我们研究了多环芳烃的代表化合物苯并芘对正常肺上皮细胞的影响，发现苯并芘可在mRNA与蛋白水平下调抑癌基因PTEN的表达，并上调DNA甲基转移酶DNMT1。我们拟在此基础上进一步研究苯并芘灭活PTEN的机理，了解苯并芘对H2AX、反应性氧类、对调控PTEN转录的因子的作用、是否通过是否引起PTEN启动子甲基化等；用苯并芘处理小鼠，了解苯并芘在整体水平是否下调PTEN及对其下游靶基因的影响；筛选可抑制苯并芘灭活PTEN的化合物，了解其防治癌症的活性。这些工作将有助于揭示环境因素引起癌症的机理，为癌症预防及治疗提供新的策略。

在过去的4年时间里（2012.1-2015.12）研究了环境污染物引发肺癌的机理，顺利完成了预期任务。本研究发现，环境致癌物苯并芘（BaP）能够通过灭活肺上皮细胞内抑癌蛋白PTEN诱导小鼠发生肺癌，其机制在于BaP及其活性产物二羟环氧苯并芘（BPDE）通过提高DNA甲基转移酶（DNMT1）的表达使PTEN启动子区域的CpG岛甲基化程度增加，从而在转录水平抑制PTEN的表达。BaP及BPDE还可以通过上调转录因子c-Jun的表达负调控PTEN的转录，BaP可影响肺支气管上皮细胞的干细胞特性及诱导其由上皮向间质转化。此外，我们选取了空气污染源明确的云南省宣威市的肺癌病人作为环境致癌物引发肺癌的研究模型，研究发现环境致癌物可引起基因组发生大量的点突变、小片段插入和缺失、染色体重排与异位、基因拷贝数变异，70个基因的突变率与BaP的暴露量相关，PTEN也发生突变。我们发现，在环境污染相关肺癌病人中趋化因子CXCL13表达量显著增多（63/70，90%），BaP可以使正常肺上皮分泌CXCL13，CXCL13招募的肿瘤相关巨噬细胞通过分泌SPP1促进肺癌的发生，CXCL13基因敲除显著抑制BaP引起的肺癌，敲除CXCL13可显著抑制BaP诱发的肺癌。另外，趋化因子CCL20在吸烟肺癌病人组织中高表达并与预后呈负相关，烟草致癌物NNK可促进CCL20的分泌，导致正常肺上皮细胞获得增殖优势。以上结果有助于阐明环境致癌物引起肺癌的分子机理，并为预防、治疗环境因素引起癌症提供新的靶标与策略。研究期间，累计在eLIFE、Carcinogenesis、EBioMedicine、Oncotarget、Cancer Letters、Scientific Reports、Cancer Science、Plos One等杂志发表SCI论文11篇，申请专利3项。

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