支架蛋白Gab1信号调控在支气管哮喘发病中的作用及分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81170026
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    王凯
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0104.支气管哮喘
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31
  • 项目参与者：
    程洪强； 吴祖群； 李硕敏； 刘进； 张敏； 徐倩； 滕礼； 柴守杰； 王绍斌；
  • 关键词：
    基因敲除支气管哮喘Gab1

项目摘要

支架蛋白Gabs与酪氨酸激酶PI3K及磷酸酶Shp2直接结合参与肺上皮细胞信号的可逆磷酸化调控，近年研究显示Gabs在组织炎症反应方面发挥重要作用。本研究运用Cre-loxP技术构建可诱导气道上皮Gab1定向敲除小鼠模型（CC10-rtTA;(tetO)7-Cre;GAB1Flox），观察气道上皮Gab1的缺失对小鼠肺生理学功能影响，研究Gab1信号调控在卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠模型气道炎症、高反应性、黏液高分泌等病理生理学改变中的作用；并通过体外RNAi干扰及质粒过表达控制气道上皮细胞中靶基因(Gab1)抑制或过量表达，研究Gab1/Shp2/STAT、Gab1/Shp2/NF-kB、Gab1/Shp2/RAS/Erk、Gab1/EGF/PI3K-AKT、Gab1/TGF/Smad、Gab1/HGF/cMET通路与气道炎症的关系，以进一步阐明Gab1信号在哮喘发病中的分子机制。

结项摘要

Gab1是DOS /Gab支架蛋白亚家族成员，并在多器官中参与增殖、发育、炎症和血管生成等过程。最新研究表明Gab1是肺部炎症性疾病重要的易感位点。在这项研究中，我们构建条件性II型上皮细胞Gab1敲除小鼠（Gab1∆/∆）。在病理条件下，Gab1∆/∆小鼠在脂多糖(LPS)诱导急性炎症模型和博来霉素(BLM)诱导慢性炎症模型中表现出更严重的受损，表明Gab1在防御外源性刺激诱导急慢性炎症中潜在作用。为了进一步探讨Gab1蛋白在体内的作用，我们发现Gab1∆/∆小鼠表现出缺陷的板层小体和受损的肺顺应性，同时肺泡Ⅱ型上皮沉默Gab1将减少表面活性剂含量，并显示抑制肺修复的信号通路活化。在机制上讲，Gab1调节表面活性剂的合成主要通过SHP2或PI3K通路。因此，我们呈现了肺泡Gab1在急性和慢性肺部炎症中的保护作用及调控机制。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIc, a critical mediator of the NF-jB network, is a novel therapeutic target in non-small cell lung cancer
Ca2/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IIc 是 NF-jB 网络的关键介质，是非小细胞肺癌的新型治疗靶点
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Xiuzhen Li;Wendong Huang;Rongzhen Xu;Kai Wang
  • 通讯作者：
    Kai Wang
Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway
对接蛋白Gab2通过TYK2/STAT6通路调节粘蛋白表达和杯状细胞增生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    The FASEB Journal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Kai Wang;Ren Zhou;Qiangmin Xie;Yuehai Ke
  • 通讯作者：
    Yuehai Ke
Enhanced local Foxp3 expression in lung tissue attenuates airway inflammation in a mouse model of asthma
肺组织中局部 Foxp3 表达增强可减轻哮喘小鼠模型的气道炎症
  • DOI：
    10.3109/02770903.2014.887727
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Journal of Asthma
  • 影响因子：
    1.9
  • 作者：
    Zuyu Liang;Qian Xu;Zuqun Wu;Kai Wang
  • 通讯作者：
    Kai Wang
Breast regression protein-39 (BRP-39) promotes dendritic cell maturation in vitro and enhances Th2 inflammation in a murine model of asthma
乳腺退化蛋白 39 (BRP-39) 在体外促进树突状细胞成熟并增强哮喘小鼠模型中的 Th2 炎症
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Shou-jie CHAI;Ying-ying QIAN;Min ZHANG;Kai WANG
  • 通讯作者：
    Kai WANG
Myeloid-Specific Disruption of Tyrosine Phosphatase Shp2 Promotes Alternative Activation of Macrophages and Predisposes Mice to Pulmonary Fibrosis
酪氨酸磷酸酶 Shp2 的骨髓特异性破坏促进巨噬细胞的替代激活并使小鼠易患肺纤维化
  • DOI：
    10.4049/jimmunol.1303463
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    The Journal of Immunology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Kai Wang;Hongqiang Chen;Xue Zhang;Yuehai Ke
  • 通讯作者：
    Yuehai Ke

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  • 发表时间：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    彭小云;王凯
  • 通讯作者：
    王凯

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
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          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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