精确计算核磁共振化学位移及其在天然产物绝对构型指认中的应用

With the development of nuclear magnetic resonance (NMR) technology, NMR spectroscopy has become the most important tool in the determination of relative and absolute configuration of natural products. However, in the process of determination of relative and absolute configuration of natural products, which generally have multiple chiral centers, relying only on NMR experiments often do not distinguish between diastereomers with similar structures, and sometimes even give false structure. With the development of computational methods and statistical methods, computational chemistry has become an indispensable research tool for studying the absolute configuration of natural products. At present, the idea is to complete the identification by comparing the calculated chemical shifts and experimental values. And thus, the accuracy of calculations has a crucial impact on the identification. However, current accurate method for the calculation of chemical shifts can only be applied to systems with several heavy atoms and can’t be applied to the study of natural products. The aim of this project is to develop and improve the current method of accurately calculating the chemical shift so that it can be used in the study of natural product structure analysis, and which can lay a foundation for further study of the lead compound with biological/drug activity.

随着核磁共振技术的发展，核磁共振波谱已经成为了天然产物结构鉴定和描述的最主要也是最重要的手段。然而在天然产物结构鉴定过程中，由于其通常具有多个手性中心，仅依靠核磁共振实验技术通常会无法区分具有相似结构的非对映异构体，有时甚至给出错误的结构指认。随着计算方法和统计方法的发展，计算化学日益成为研究天然产物绝对构型必不可少的研究工具。目前计算核磁共振波谱参数的研究思路是通过比较计算的化学位移与实验值来完成对天然产物结构的指认。因而计算是否精确对于天然产物的结构指认有着至关重要的影响。而现有的精确计算化学位移的方法仅能适用于几个重原子的体系，无法应用于天然产物的研究。本项目旨在发展和改善精确计算核磁共振化学屏蔽常数/化学位移的方法，使之能运用于天然产物结构解析的研究中，为进一步研究具有生物/药物活性的先导结构奠定一定的基础。

在天然产物结构鉴定过程中，由于其通常具有多个手性中心，仅依靠核磁共振实验技术通常会无法区分具有相似结构的非对映异构体，有时甚至给出错误的结构指认。随着计算方法和统计方法的发展，计算化学日益成为研究天然产物绝对构型必不可少的研究工具。目前计算核磁共振波谱参数的研究思路是通过比较计算的化学位移与实验值来完成对天然产物结构的指认，因而计算是否精确对于天然产物的结构指认有着至关重要的影响。本项目旨在通过发展能精确计算化学位移的方法，使之能运用于常规的天然产物结构解析。主要研究成果包括：1）发展了能精确计算核磁共振屏蔽常数/化学位移的FPA-M(HF’)方法。系统的研究表明改方法不仅对于小分子体系能给出精确的结果，对于天然产物等相对较大的分子亦能给出精确的结果。2）发展了能精确计算核磁共振化学位移的新型泛函：xOPBE。我们的研究发现，相对于OPBE泛函，xOPBE泛函大幅度地提高了13C化学位移的计算精度，从OPBE的2.59ppm提升至1.58ppm。在进一步天然产物结构确认的应用中，我们发现xOPBE泛函不仅可以定量上改进OPBE泛函对于正确结构的描述，同时在OPBE泛函无法给出正确结果的情况下xOPBE泛函亦能给出定性上正确的结果。xOPBE泛函的提出为后续的计算机辅助的天然产物的结构确认奠定了理论基础。3）开发了计算核磁共振振转效应的程序。4）协助实验判断提出的结构是否正确。

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