miR-425调节IGF-1信号通路参与阿尔茨海默病发病的离体细胞及转基因动物模型的实验研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81671043
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    任汝静
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

As one of important members of micorRNA(miRNA,miR) family associated with Alzheimer's disease(AD), miR-425 probably involved in the pathogenic mechanism for AD through modulation of IGF-1 signaling pathway, and subsequent regulations of PI-3K/Akt/mTOR pathways. We are the first group reported that miR-425 is elevated in the peripheral blood mononuclear cells of patients with AD. Based on our previous evidences, we will carry out the experimental study of modulation of IGF-1 signaling pathway in response to miR-425 in AD. In cellular models (N2a and BV2 cell lines with stable expression of miR-146a) and transgenic animal models (APP/PS1 mice and miR-425 Knockout mice), the study will focus on the interactions between miR-425 and IGF, and the associated signaling pathway, for example the amyloid precursor protein (APP) metabolism, in pathogenic mechanism for AD. Notably, the study will promote to clarifications of the pathogenic mechanism of miR-425, identifying novel therapeutic target and seeking new drugs for AD.
MiRNA-425作为申请者及所在课题组在国际上首报的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相关miRNA家族的重要成员之一，可能通过调控胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号及相关通路参与了AD的发病。本研究拟在我们前期工作的基础上，针对miRNA-425调控IGF-1信号及其下游相关信号PI-3K/Akt/mTOR的可能作用，以稳定转染miR-425的N2a及BV2细胞及APP/PS1双转基因小鼠模型以及miR-425敲除转基因小鼠为工具，以miRNA-425调控IGF-1参与APP代谢机制为切入点，研究miRNA-425在AD发病机制中的作用及相关通路。本研究将进一步阐明miRNA在AD发病机制的角色及动物脑发育中的作用，从而探索新治疗靶点，为新型药物的开发奠定坚实的基础。

结项摘要

miRNA被发现参与了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病，而Aβ沉积被认为是AD最具特征性病理表现，本研究即从Aβ沉积病理入手探究蛋白沉积相关微环境的改变及其诱导神经退行性改变的机制。.首先，我们在APP/PS1转基因小鼠脑组织切片上，利用激光显微切割结合免疫组织化学技术，分离了淀粉样蛋白沉积相关微环境（APAM）和未受蛋白沉积累及的组织细胞，经单细胞扩增和RNA测序发现，在淀粉样蛋白沉积病理中，APAM空间转录组学出现明显差异：包括细胞代谢、RNA代谢、基因表达调控、神经发育、转录调控、细胞增殖和程序性死亡等通路。其中，RNA代谢、基因表达调控和转录调控的改变提示microRNA（miRNA）可能在APAM中发挥关键性作用。因此，我们进一步通过miRNA测序证实，淀粉样蛋白沉积介导的APAM中miRNA表达谱呈现显著差异；其中，miR-425在AD患者和AD模型小鼠脑内含量显著降低，提示其在调控APAM微环境改变和AD病理生理机制中的重要作用。.进一步，为探索miR-425调控神经退行性改变的机制，我们应用CRIPR/Cas9构建miR-425敲低小鼠模型，模拟在APAM中miR-425缺失的状态。研究发现，miR-425丢失可显著影响APP的裂解，激活淀粉样蛋白裂解途径，促进β-CTF和Aβ的产生增加，并进一步激活脑内星形胶质细胞和小胶质细胞，引起炎症因子的释放增加和神经炎症的产生。同时，miR-425丢失可导致海马齿状回新生神经元数目显著减少。在行为学上，miR-425敲低显著降低小鼠的学习记忆能力。上述结果表明，神经元内miR-425丢失可以导致小鼠神经退行性病理的发生和学习记忆功能障碍。.最后，我们在刚形成淀粉样蛋白病理的6月龄APP/PS1小鼠中，利用miR-425寡核苷酸药物脑内靶向递送，观察其对AD模型小鼠APAM神经病理和相关行为学的影响。研究结果表明，miR-425寡核苷酸药物治疗可显著缓解脑内淀粉样蛋白病理和神经炎症反应，促进神经发生和突触相关蛋白质水平的恢复。同时，miR-425寡核苷酸药物治疗显著提升AD模型小鼠的学习记忆功能。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Induced Hypoconnectivity Within the Default Mode Network Yields Cognitive Improvements in Amnestic Mild Cognitive Impairment: A Randomized Controlled Study
重复经颅磁刺激引起默认模式网络内的低连接性可改善遗忘性轻度认知障碍：一项随机对照研究
  • DOI：
    10.3233/jad-181296
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Cui, Hailun;Ren, Rujing;Wang, Gang
  • 通讯作者：
    Wang, Gang
Rho-associated coiled-coil kinase 1 activation mediates amyloid precursor protein site-specific Ser655 phosphorylation and triggers amyloid pathology
Rho 相关卷曲螺旋激酶 1 激活介导淀粉样蛋白前体蛋白位点特异性 Ser655 磷酸化并引发淀粉样蛋白病理。
  • DOI：
    10.1111/acel.13001
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    AGING CELL
  • 影响因子：
    7.8
  • 作者：
    Hu, Yong-Bo;Ren, Ru-Jing;Wang, Gang
  • 通讯作者：
    Wang, Gang
Determining association of rho kinase 1 gene polymorphisms with risk of Alzheimer's disease: a multicenter pilot study
确定 rho 激酶 1 基因多态性与阿尔茨海默病风险的关联：一项多中心试点研究
  • DOI：
    10.21037/atm.2018.05.51
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Annals of Translational Medicine
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Gao Ying;Li Xia;Liu Xiao Hong;Zhao Qian Hua;Che Xiang Qian;Guo Qi Hao;Ren Ru Jing;Wang Gang
  • 通讯作者：
    Wang Gang
Mutation profile of APP, PSEN1, and PSEN2 in Chinese familial Alzheimer's disease
中国家族性阿尔茨海默病中 APP、PSEN1 和 PSEN2 的突变谱
  • DOI：
    10.1016/j.neurobiolaging.2019.01.018
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    NEUROBIOLOGY OF AGING
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Gao, Ying;Ren, Ru-Jing;Wang, Gang
  • 通讯作者：
    Wang, Gang

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

MPTP诱导的帕金森病小鼠模型纹状体中Kir2基因的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    上海交通大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周海燕;丁健青;陈生弟;盛呈雨;曾洁;任汝静;王刚
  • 通讯作者：
    王刚
阿尔茨海默病及相关认知障碍基因检测的临床策略
  • DOI：
    10.13406/j.cnki.cyxb.002862
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    重庆医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    车向前;谢心怡;王刚;任汝静
  • 通讯作者：
    任汝静
ATP敏感性钾通道亚基Kir6.1、Kir6.2在MPTP诱导帕金森病小鼠纹状体和黑质内的改变
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2008
  • 期刊：
    神经解剖学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    潘静;曾洁;陈生弟;任汝静;王刚
  • 通讯作者：
    王刚

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

任汝静的其他基金

MicroRNA-146a调控Rho激酶信号通路对阿尔茨海默病免疫炎性机制影响的实验研究
  • 批准号：
    81200842
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    23.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码