核糖体相关辅助伴侣分子-HSPA和MPP11调控树突状细胞分化发育的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31670875
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    刘书逊
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    C0801.固有免疫
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The differentiation and development of dendritic cell (DC) are key to the balance between immune response and homeostasis. It is a leading study on the integrating mechanisms of transcriptional factors, transcription regulatory factors and epigenetic factors in the cellular differentiation and development. The heterodimer subunits-HSPA14 and MPP11 consist of ribosome-associated complex to play "cochaperon" roles, and MPP11 is a novel identified epigenetic regulatory factor in cellular differentiation. However, how to transform to transcriptional regulation from "cochaperon" by MPP11 is still unknown. We previously observed that the dynamic expression and effects on the differentiation of monocytes into DCs (MoDC) were similar between HSPA14 and MPP11, and that the role by HSPA14 is strongly linked to the role of MPP11 in the differentiation of MoDC. So, we will investigate what modified HSPA14 regulates the expression, modification, translocation from cytoplasma to nucleus and transcriptional regulation of MPP11 in the differentiation of MoDCs. The study not only explores the novel functions of HSPA14 and MPP11, and deepens the knowledge on the differentiation of DCs, but also provides the novel basis for the future study on the cellular differentiation and the development of myeloid leukemia.
树突状细胞(dendriticcell，DC)的正常分化是保证免疫应答和免疫自稳平衡的关键。细胞如何行之有效地组织特定转录因子、转录/表观调控因子调控细胞分化是当前的热点研究方向。“辅助伴侣”作用是组成核糖体相关复合物的异二聚体-HSPA14和MPP11的功能，MPP11还是一个新认定的、调控细胞分化的表观调控因子。然而，MPP11在 “辅助伴侣”和表观调控之间进行功能转换的机制不明。我们前期研究发现，HSPA14和MPP11在单核来源DC分化中具有等同的动态表达、负向调控作用，二者对MoDC的调控作用具有联动性。本课题拟从鉴定处于分化的MoDC 的HSP14和MPP11的修饰入手，探讨HSPA14对MPP11表达、修饰，胞浆/胞核转运和表观调控功能的影响。研究不仅发掘HSP14和MPP11的新作用，加深对DC分化的认识，还为细胞分化的转录调控机制以及髓系白血病致病机制拓展了新的研究基础。

结项摘要

树突状细胞(dendriticcell，DC)的正常分化是保证免疫应答和免疫自稳平衡的关键。细胞如何行之有效地组织特定转录因子、转录/表观调控因子调控细胞分化是当前的热点研究方向。HSPA14是我们首先发现的热休克蛋白家族分子，HSPA14及其伴侣DNAJC2组成核糖体相关复合物（RAC）的异二聚体，DNAJC2还是一个调控细胞分化的表观调控因子。然而，HSPA14和DNAJC2在 “辅助伴侣”和表观调控之间进行功能转换的机制不明。.在以上科学问题指引下，我们发现HSPA14和DNAJC2在DC分化中具有相似的表达动态学，即分化早期先降低在中晚期后升高的特征；二者的相互作用有助于稳定各自的表达，并都能负向调控DC的分化成熟。.对HSPA14和DNAJC2负向调控DC分化成熟的分子机制探索发现，HSPA14和DNAJC2抑制STAT3信号活化，促进抑制性表观修饰H3K27me3和H2AK119Ub和抑制活化型组蛋白H3K4me3的表观修饰，以及抑制活化转录的Ash1l的表达、核转位，通过上述分子机制来实现调控共刺激分子、MHC II和STAT3基因的表达，最终调控DC的成熟。.总之，以上研究发现了机体维持免疫自稳的作用机制和分子机制，并且还揭示了组成RAC的新功能，揭示了细胞在分化成熟过程中网络调控的复杂性。.在以上基础理论研究的支撑下，通过优化靶向DNAJC2和HSPA14在时相和表达剂量的技术体系，建立了制备耐受型和刺激型DC的技术方案，为基于DC的细胞免疫治疗相关疾病奠定了技术基础。.我们还发现了一个尚未报道的LncRNA，由DNAJC2基因编码，该LncRNA的形成是DNAJC2基因转录后内含子滞留导致，初步研究发现DNAJC2-LncRNA为DNAJC2基因第8内含子滞留，在此基础上又发现了含有DNAJC2第4内含子滞留，以及同时包含第四和第八内含子滞留的LncRNA，为后续研究DNAJC2基因调控DC提供了新的研究线索。.我们还优化了一种来源于hPEBP4的HLA-A2.1限制性表位肽，优化后的表位肽能够诱导更强烈的CTL反应，明显的抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长并促进其生存。.综上，我们按计划完成了研究任务，发表相关论文3篇，其中两篇发表在Celllular & Moelcular Immunolgy，一篇综述；申报专利一项。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Intracellular HSP70L1 inhibits human dendritic cell maturation by promoting suppressive H3K27me3 and H2AK119Ub1 histone modifications
细胞内 HSP70L1 通过促进抑制性 H3K27me3 和 H2AK119Ub1 组蛋白修饰来抑制人树突状细胞成熟
  • DOI：
    10.1038/s41423-018-0195-8
  • 发表时间：
    2019-01
  • 期刊：
    Cellular and Molecular Immunology
  • 影响因子：
    24.1
  • 作者：
    Yi Lin;Li Zhiqing;Hu Tianju;Liu Juan;Li Nan;Cao Xuetao;Liu Shuxun
  • 通讯作者：
    Liu Shuxun
A modified HLA-A0201-restricted CTL epitope from human oncoprotein (hPEBP4) induces more efficient antitumor responses
来自人类癌蛋白 (hPEBP4) 的修饰的 HLA-A0201 限制性 CTL 表位可诱导更有效的抗肿瘤反应
  • DOI：
    10.1038/cmi.2017.155
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Cellular and Molecular Immunology
  • 影响因子：
    24.1
  • 作者：
    Sun Weihong;Shi Junyi;Wu Jian;Zhang Junchu;Chen Huabiao;Li Yuanyuan;Liu Shuxun;Wu Yanfeng;Tian Zhigang;Cao Xuetao;Li Nan
  • 通讯作者：
    Li Nan
“辅助伴侣”分子MPP11和HSPA14与肿瘤发生发展及治疗的关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    易琳;刘书逊
  • 通讯作者：
    刘书逊

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其他文献

mKLRL1 regulates the maturation of dendritic cells and plays important roles in immune tolerance
mKLRL1 调节树突状细胞的成熟并在免疫耐受中发挥重要作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Am J Transl Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    柳国艳;殷书磊;李平;韩岩梅;郑月娟;张意;刘书逊;李江艳;郭子宜;陶翊桀;安华章;徐胜;于益芝
  • 通讯作者：
    于益芝
Immune Complex/Ig Negatively Regulate TLR4-Triggered Inflammatory Response in Macrophages through FcRIIb-Dependent PGE2 Production
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    J Immunol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘书逊;张燕
  • 通讯作者：
    张燕
Immune complex enhances tolerogenecity of immature dendritic cells via FcgRIIb and promotes FcgRIIb-overexpressing dendritic cells to attenuate lupus
免疫复合物通过 FcgRIIb 增强未成熟树突状细胞的耐受性，并促进 FcgRIIb 过度表达树突状细胞以减轻狼疮
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Eur J Immunol
  • 影响因子：
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  • 作者：
    张燕;刘书逊
  • 通讯作者：
    刘书逊

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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