GGPPS调节细胞内磷酸戊糖途径导致肝细胞癌发生的分子机制研究

Research of the tumor metabolic regulation is important for the treatment and prevention of HCC. Geranylgeranyl diphosphate synthase (GGPPS) is a branch-point enzyme in mevalonate pathway and regulates various diseases (including type 2 diabetes and heart failure) through protein prenylation of small GTPasee, however whether GGPPS reprogrammed cell metabolism and subsequent HCC is still unknown. Previously we found that GGPPS was highly expressed in tumor tissue of HCC patients and mouse models. Liver-specific GGPPS knockout mice directly demonstrated that GGPPS-deficiency accelerated DEN-induced HCC development. Further study pointed out that lacking of GGPPS results in aberrant glycolysis and expression of pentose phosphate pathway-related enzymes. Moreover, treatment of the inhibitor of pentose phosphate pathway can suppress tumorigenesis of GGPPS knockout mice, suggesting GGPPS regulates HCC development via imbalanced glucose metabolism, particularly pentose phosphate pathway. In this study, systematic research will be used to explore mechanism of GGPPS-regulated pentose phosphate pathway in hepatocellular carcinogenesis.

从细胞代谢失衡角度研究肝细胞癌发生，对治疗和预防肝细胞癌具有重要的指导意义。香叶基香叶基二磷酸合成酶（GGPPS）是甲羟戊酸途径中的一个重要分支酶，能通过异戊二烯化修饰Ras等多种小G蛋白广泛参与糖尿病、心衰等疾病的发生，但有关GGPPS调控细胞代谢导致肝细胞癌发生的机制尚无研究。我们发现：在肝细胞癌病人以及肝细胞癌小鼠动物模型的肿瘤组织中，GGPPS显著性高表达；特异性在小鼠肝脏中敲除GGPPS会加速二乙基亚硝胺诱导的肝细胞癌发生；缺失GGPPS会显著改变糖酵解及磷酸戊糖途径相关限速酶如G6PDH的表达水平，促进其代谢终产物的增加；靶向抑制磷酸戊糖代谢能拮抗缺失GGPPS导致的肿瘤早发表型，提示敲除GGPPS可能通过引起肝脏葡萄糖代谢失衡，促进磷酸戊糖途径调控肝细胞癌的发生。本课题将从分子、细胞、组织和个体水平系统研究GGPPS调节细胞内磷酸戊糖途径导致肝细胞癌发生的分子机制。

从细胞代谢失衡角度研究肝细胞癌（HCC）发生，对治疗和预防肝细胞癌具有重要的指导意义。香叶基香叶基二磷酸合成酶（GGPPS）是甲羟戊酸途径中的一个重要分支酶，能通过异戊二烯化修饰Ras等多种小G蛋白广泛参加糖尿病、心力衰竭等疾病的发生，但有关GGPPS调控细胞代谢导致肝细胞癌发生的机制尚无研究。我们发现致癌物通过DNA损伤诱导转录本3（DDIT3）诱导GGPPS的表达，GGPPS的减少预示着肝细胞癌患者较短的术后存活期。此外，在致癌应激下，肝脏特异性Ggpps缺失会通过促进葡萄糖流向磷酸戊糖途径（PPP）加速肝细胞癌的发生。进一步研究表明，GGPPS通过直接与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）结合，从而以不依赖异戊二烯化的方式降低其活性二聚体形式，发挥酶活及PPP代谢的作用。脱氢表雄酮（DHEA）是G6PD的抑制剂，添加DHEA可以抑制Ggpps敲除所诱导的肿瘤发生。综上所述，我们的研究结果表明，GGPPS缺失通过直接增加G6PD的活性，提高葡萄糖利用，从而加速了HCC的发展，为GGPPS调控肿瘤代谢提供了一个新的治疗靶点，拓宽了促癌代谢中有关甲羟戊酸途径的认知，推动了根据代谢特征进行个体化医疗的进程。

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