GGPPS调节香叶基化蛋白调控肝硬化向肝癌转化机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    31171306
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    薛斌
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    C0703.细胞增殖及细胞周期
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

流行病学调查表明：在我国约40%肝硬化合并肝癌，由于早期肝硬化都是可以逆转的，因此明确肝硬化到肝癌转化的机制有着重要的临床意义。有研究表明受香叶基化修饰活化的小G蛋白RAS和Rho通过下游信号通路调节肝硬化形成中肝星形细胞活化和肝癌发生中肝细胞的增殖。我们前期研究发现在肝癌病人中随着恶性程度的加深和肝硬化程度的加深，香叶基香叶基焦磷酸合成酶（GGPPS）的表达量明显增加。过表达GGPPS能够促进肝星型细胞的活化和肝细胞的增殖。为此我们将从分子、细胞和个体水平，以GGPPS为靶点，确立GGPPS调节香叶基化蛋白调控肝硬化向肝癌转化的作用，阐述GGPPS通过RAS/MAPK信号通路和Rho/RACK信号通路调节肝星型细胞活化和肝细胞增殖及其相互间作用促进肝硬化到肝癌转化的分子机制，以期建立GGPPS作为肝硬化到肝癌转化的分子标记，为应用该基因治疗肝硬化和肝癌打下理论基础。

结项摘要

肝癌是世界死亡率第三的癌症。在我国约40%肝硬化合并肝癌，由于早期肝硬化可以逆转，明确肝硬化到肝癌的转化机制具有重要的临床意义。我们检测了大量肝癌病人标本后发现随着肝癌恶性程度以及肝硬化程度的加深，香叶基香叶基二磷酸合成酶GGPPS的表达量逐渐增加。小鼠肝脏特异性GGPPS敲除加剧了DEN诱导的肝细胞癌的发生。进一步研究发现，在肝损伤后肝纤维化发生发展中GGPPS通过影响肝实质细胞的凋亡、炎症反应以及促进TGF-β1的分泌，进而促进肝星状细胞活化；另一方面，GGPPS直接参与调节HSC活化过程进而促进肝纤维的发生和发展。我们的研究结果表明GGPPS可以作为检测肝硬化合并肝癌的分子标记物。并且证明了GGPPS通过调节肝星状细胞活化以及肝细胞和肝星状细胞的相互作用调控肝硬化向肝癌的转变。为利用GGPPS进行肝损伤、慢性肝病以及肝癌的治疗提供了有价值的完备的理论支持。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
肝再生终止阶段的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    World Chinese Journal of Digestology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陆克;薛斌
  • 通讯作者：
    薛斌
GGPPS mediated Rab27A geranylgeranylation regulates beta-cell dysfunction during type 2 diabetes development via affecting insulin granule docked pool formation.
GGPPS 介导的 Rab27A 香叶基香叶基化通过影响胰岛素颗粒对接池的形成来调节 2 型糖尿病发展过程中的 β 细胞功能障碍。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Pathology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Tao, Weiwei;Gao, Xiang;Xue, Bin;Li, Chao-Jun
  • 通讯作者：
    Li, Chao-Jun
GGPPS1 predicts the biological character of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.
GGPPS1预测肝硬化患者肝细胞癌的生物学特征
  • DOI：
    10.1186/1471-2407-14-248
  • 发表时间：
    2014-04-09
  • 期刊：
    BMC cancer
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Yu DC;Liu J;Chen J;Shao JJ;Shen X;Xia HG;Li CJ;Xue B;Ding YT
  • 通讯作者：
    Ding YT
Ror2-Src signaling in metastasis of mouse melanoma cells is inhibited by NRAGE
NRAGE 抑制小鼠黑色素瘤细胞转移中的 Ror2-Src 信号传导
  • DOI：
    10.1016/j.cancergen.2012.09.002
  • 发表时间：
    2012-11-01
  • 期刊：
    CANCER GENETICS
  • 影响因子：
    1.9
  • 作者：
    Lai, Shan-shan;Xue, Bin;Wen, Chuan-jun
  • 通讯作者：
    Wen, Chuan-jun

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  • 通讯作者：
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    冯松;高勇;薛斌
  • 通讯作者：
    薛斌

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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