细胞微环境介导肿瘤耐药性的多尺度系统建模、分析与控制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    11871070
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    孙小强
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    A0604.生物与生命科学中的数学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

In the past decades, target therapy has become one of the standard therapies for the malignant tumors. But many types of tumors develop drug resistance during chemotherapies, resulting in tumor recurrence. The cellular and molecular mechanism of cancer drug resistance has been a controversial issue. The recent experimental evidence and our previous studies indicate that cell microenvironment might represent a potential mechanism underlying cancer drug resistance. This project aims to develop mathematical models for multiscale system of cancer drug resistance, from a systems biology perspective, to investigate the dynamic mechanisms and control strategies of microenvironment-mediated cancer drug resistance. Taking brain glioma as a realistic case, we will build cell population dynamics model to quantitatively study the influence of cell microenvironment on cancer drug resistance. We will next construct signaling pathway networks of cell-cell interaction between tumor cell and microenvironment based on single cell transcriptomic data, and further develop single cell-based multiscale spatial-temporal model to investigate the evolution mechanism of how microenvironment heterogeneity and stochasticity within molecular network mediate the emergence and development of cancer drug resistance. Furthermore, we will set up a multi-objective optimization model to study the dynamic control strategies of drug combinations. This project can not only help to advance our understanding of dynamic intra- and inter-cellular mechanisms of cancer drug resistance from the view of systems medicine, but can also provide guidance and theoretic basis for optimizing drug treatment regimens.
在过去几十年里，靶向治疗已成为治疗恶性肿瘤的标准疗法之一，但是多种肿瘤在化疗过程中因产生耐药性而导致肿瘤复发。肿瘤耐药性的细胞和分子机制一直是个争议的话题，但近期的实验证据和申请者的前期研究表明细胞微环境可能是介导肿瘤耐药性的一种潜在机制。本课题拟从系统生物学的观点建立多尺度肿瘤耐药性系统的数学模型，着重研究微环境介导肿瘤耐药性的动态机制和控制策略。将以脑胶质瘤为研究实例，通过建立细胞群体动力学模型研究细胞微环境对肿瘤耐药性的定量影响；基于单细胞转录组数据，构建肿瘤细胞与微环境细胞之间相互作用的信号通路网络，建立基于单细胞的多尺度时空模型，由此研究微环境的异质性和分子网络的随机性如何介导肿瘤耐药性的产生和发展的演化机制，并通过建立多目标优化模型研究药物组合的动态控制策略。本项目有助于从系统医学的观点深入理解肿瘤耐药性的细胞内外动态机制，并为优化药物治疗方案提供参考和理论依据。

结项摘要

在本项目的资助下，我们针对微环境介导的肿瘤耐药性的作用和机制，发展了一套单细胞转录组数据分析和多尺度建模的计算方法，为理解肿瘤耐药性和提高治疗效果提供了理论指导和技术支撑。主要取得以下研究成果：① 提出了一套基于单细胞RNA-seq数据构建细胞间和细胞内信号通路网络的方法（Briefings in Bioinformatics. 2021. 22(2):988-1005），并建立了基于单细胞的信号通路多尺度随机动力学模拟，采用ODEs和Gillespie算法耦合的方法模拟了EGFR信号网络模块决定细胞命运的机制（Briefings in Bioinformatics. 2020. 21(3):1080-1097）。② 基于自主发展的细胞通讯网络推断方法，分析胶质瘤单细胞转录组数据，发现了胶质瘤细胞和巨噬细胞互作的Gal-9/Tim-3细胞间信号及其下游调控网络，并与实验课题组合作通过动物实验验证表明Gal-9/Tim-3可作为PTEN缺失型脑胶质瘤的潜在免疫治疗新靶点（Science Advances. 2022, 8(27):eabl5165），为进一步的药物组合治疗提供了参考。③建立了新生血管介导肿瘤耐药的演化动力学模型（BMC Bioinformatics. 2019, 20(S7):203. 59-70），并考察了EGFR抑制剂与VEGFR抑制剂组合的时序控制。④研发了一种动力学模型和组学数据共同驱动的基因调控网络推断新方法（PLoS Computational Biology 2021；PLoS Computational Biology 2019；STAR Protocols 2022.），应用于乳腺癌、脑胶质瘤和感染免疫疾病等真实数据（Journal of Neuroinflammation 2018; Mathematical Biosciences and Engineering 2020; Frontiers in Immunology 2021）。已全部并超额完成预定研究目标。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Gene regulatory network analysis identifies key genes and regulatory mechanisms involved in acute myocardial infarction using bulk and single cell RNA-seq data
基因调控网络分析利用大量和单细胞 RNA-seq 数据识别参与急性心肌梗死的关键基因和调控机制
  • DOI：
    10.1101/2021.08.26.457775
  • 发表时间：
    2021-08
  • 期刊：
    MATHEMATICAL BIOSCIENCES AND ENGINEERING
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Luo Jiaxin;Wu Lin;Liu Dinghui;Xiong Zhaojun;Wang Linli;Qian Xiaoxian;Sun Xiaoqiang
  • 通讯作者：
    Sun Xiaoqiang
Differential regulatory network-based quantification and prioritization of key genes underlying cancer drug resistance based on time-course RNA-seq data
基于时程 RNA-seq 数据的癌症耐药性关键基因的差异调节网络量化和优先级排序
  • DOI：
    10.1371/journal.pcbi.1007435
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang，Jiajun;Zhu，Wenbo;Sun，Xiaoqiang
  • 通讯作者：
    Sun，Xiaoqiang
Inferring microenvironmental regulation of gene expression from single-cell RNA sequencing data using scMLnet with an application to COVID-19
使用 scMLnet 从单细胞 RNA 测序数据推断基因表达的微环境调控并应用于 COVID-19
  • DOI：
    10.1093/bib/bbaa327
  • 发表时间：
    2021-03-01
  • 期刊：
    BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    Cheng, Jinyu;Zhang, Ji;Sun, Xiaoqiang
  • 通讯作者：
    Sun, Xiaoqiang
Inferring disease progression and gene regulatory networks from clinical transcriptomic data using PROB_R.
使用 PROB_R 从临床转录组数据推断疾病进展和基因调控网络
  • DOI：
    10.1016/j.xpro.2022.101467
  • 发表时间：
    2022-09-16
  • 期刊：
    STAR protocols
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
  • 通讯作者：
Network-based survival analysis to discover target genes for developing cancer immunotherapies and predicting patient survival.
基于网络的生存分析，以发现开发癌症免疫疗法和预测患者生存的靶基因
  • DOI：
    10.1080/02664763.2020.1812543
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of applied statistics
  • 影响因子：
    1.5
  • 作者：
  • 通讯作者：

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其他文献

手性杯[4]丝氨酸衍生物的合成及其催化性能
  • DOI：
    10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16222
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    合成化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李正义;郑崇谦;陈远;殷乐;王治明;孙小强
  • 通讯作者：
    孙小强
掺杂LaF_3∶Er,Yb纳米颗粒的有机无机复合型平面光波导放大器的制备及增益测试
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    光子学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘天际;李彤;谭震宇;陈聪;孙小强;张大明
  • 通讯作者：
    张大明
聚合物/SiO_2混合波导2×2热光开关的制备与测试
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    光电子-激光
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    梁磊;曲禄成;张立钧;郑传涛;孙小强;王菲;张大明
  • 通讯作者：
    张大明
卤阴离子对锂离子荧光探针识别性能的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    化学通报(印刷版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    席海涛;孙小强;崔爱军;熊敏秋
  • 通讯作者：
    熊敏秋
基于PDMS的倒脊形波导电光调制器的设计与制备
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    光子学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑红丽;李晓东;孙小强;张大明;谭震宇;王菲
  • 通讯作者：
    王菲

其他文献

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AI技术路线图

孙小强的其他基金

基于空间转录组数据推断细胞通讯多层调控网络的模型与方法
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    54 万元
  • 项目类别：
    面上项目
基于空间转录组数据推断细胞通讯多层调控网络的模型与方法
  • 批准号：
    62273364
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    54.00 万元
  • 项目类别：
    面上项目
基于力学-生物化学信号通路的组织工程骨多尺度建模
  • 批准号：
    61503419
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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  • 批准号：
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相似海外基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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