p16启动子DNA甲基化诱导细胞永生化和恶性转化作用及其机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773036
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    张宝珍
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The p16 gene is one of the most frequently inactivated genes in cancer genomes, mainly through DNA methylation. It is highly supposed that epigenetic changes of cancer related genes, including p16 methylation, may induce malignant transformation and drive cancer development. However, a direct experimental evidence to support this hypothesis has not been reported yet. In our recent studies, we have constructed an artificial p16-specific methyltransferase, and found that p16 promoter methylation directly inactivates transcription of both p16 and ANRIL. Most importantly, we have observed that p16 methylation obviously blocks the cell senescence and prolongs the lifespan of primary normal fibroblasts. In this project, we are going to study the potential of p16 methylation to immortalize and induce malignant transformation of normal fibroblasts. The effects of p16 methylation on malignant transformation induced by oncogene genes, including KRas, will also be investigated. Furthermore, whether inactivation of lncRNAs including ANRIL transcription by p16 methylation may contribute to the cell immortalization and transformation will be studied as well. The signal pathways and crucial genes involve in the cell immortalization and transformation will be characterized too. These studies will provide direct evidences to support whether epigenetic alterations are driver factors in cancer development.
P16基因是肿瘤基因组中失活频率最高的位点，DNA甲基化是其失活的主要途径。虽然P16甲基化等表观遗传变异可能是肿瘤发生驱动因素的假说早已提出，至今缺乏直接实验证据的支持。我们前期已构建p16基因特异性DNA甲基化酶，首次发现p16CpG岛甲基化不仅能够抑制P16基因和ANRIL转录，而且还能抑制正常成纤维细胞衰老，显著延长细胞寿命。在本项目中我们将进一步研究p16CpG岛甲基化本身是否具有诱导细胞永生化和恶性转化作用，是否能够协同KRAS等基因诱导细胞恶性转化，为表观遗传变异是否能够驱动肿瘤发生提供科学依据；研究ANRIL等lncRNAs转录调控是否参与p16启动子甲基化诱导细胞永生化和恶性转化过程，同时从染色质构象变化角度探讨p16甲基化对ANRIL等转录调控的机制，分析P16甲基化的下游信号分子。该研究对揭示p16基因甲基化是否直接启动细胞恶性转化及其分子机制有重要科学意义。

结项摘要

DNA甲基化等表观遗传变异可能是肿瘤发生驱动因素的假说早已提出，至今缺乏直接实验证据的支持。本项目中我们利用前期构建的p16基因特异性DNA甲基化酶（P16-Dnmt），证实P16基因甲基化本身能够促进正常成纤维细胞CCD-18Co增殖，延长其寿命，但不足以使其永生化和恶性转化。进一步的联合诱导方案显示，P16基因甲基化与KRAS突变体、P53突变体也没能诱导细胞永生化和恶性转化，但联合hTERT过表达能够诱导正常成纤维细胞永生化，并向肿瘤细胞方向演化。本课题还完成了P16基因甲基化对细胞染色质构象的影响分析，完成了P16基因甲基化前后以及永生化细胞的表达谱改变分析，并对相关基因的差异表达和生物学功能进行验证，还探索了相关lncRNA的调控作用，为阐明正常细胞发生永生化并向恶性转化发展的分子机制提供了线索。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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  • 作者：
    任汉云;张宝珍;等
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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