抗体介导自身免疫病的新靶点——Ｔ－Ｂ细胞黏附性相互作用调控信号分子的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81072464
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    祁海
  • 依托单位：
    清华大学
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

系统性红斑狼疮等抗体介导的自身免疫病是一类严重影响人类健康的疾病。目前，针对这类自身免疫病的治疗还通常依靠广谱免疫抑制剂和化疗药，缺乏特异性而会严重地增加患者继发感染的危险。有针对性地抑制致病性抗体的产生，而又同时能维持患者其他正常免疫功能的治疗靶点还很少有。 SAP蛋白在调控体液免疫应答机制中占有独特地位，因为它的缺失抑制抗体反应及抗体介导的自身免疫病却并不显著影响T细胞介导的应答。本项目基于申请人前期工作，围绕SAP蛋白的这一特性，综合运用、整合生化，前向功能基因筛选，以及体内动态显微成像技术来探索SAP介导的或与之功能相关的信号通路，从而为抗体介导自身免疫病的特异治疗药物提供新靶点。在这一项目里整合完善的功能基因筛选方法，还将为针对其它疾病的靶点发掘工作提供直接借鉴。

结项摘要

T细胞依赖型B细胞免疫应答通过产生具有高亲和力的、同型转换的抗体来控制微生物感染，但当这种应答的诱导和调节失常时，会引起抗体介导的自身免疫疾病，这类疾病严重影响人类的健康。其中T-B细胞间的相互作用过程是整个抗体产生免疫反应的关键。我们的前期结果显示，SAP缺陷选择性地削弱了CD4+ 辅助T细胞与同型抗原特异B细胞的黏附性相互作用，但并不影响这些T细胞与树突状细胞（DC）的抗原特异相互作用。本项目的主要目标是探索能够特异性调控T-B细胞相互作用的SAP相关以及非SAP依赖的信号通路，从而鉴定出可能治疗抗体介导自身免疫病的特异靶点。.我们的结果说明SAP是通过替换Ly108胞内段结合的负向调控分子SHP-1，来促进T-B细胞相互作用的。而Ly108本质上是一个负向调控受体，在生理条件下携带SHP-1磷酸酶靠近CD3复合体，抑制TCR信号通路，当SAP分子缺失的情况下，这种抑制效果更加显著，能够影响内部信号向整合素分子的传导，阻断T-B细胞的粘附作用，SAP从中起到替换SHP-1分子的功能，使得活化信号能够继续传递。.除了追踪以SAP为主线的信号通路，我们利用流式细胞仪为基础的细胞结合分析方法，结合设计构建的基因shRNA文库和新一代深度测序技术，筛选出了一个可能参与T-B细胞相互作用的新蛋白，并取得了很好的预实验结果。.总之，本项目一方面解析了SAP对维持T-B相互作用的分子机制，另一方面又发现了一个参与T-B相互作用的新分子，这些研究工作不但会帮助我们理解T细胞依赖型B细胞免疫应答的生理及病理机制，而且定会为开发针对抗体介导自身免疫病的特异治疗药物提供新靶点。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility
滤泡 T 辅助细胞招募由旁观者 B 细胞和 ICOS 驱动的运动控制
  • DOI：
    10.1038/nature12058
  • 发表时间：
    2013-04-25
  • 期刊：
    NATURE
  • 影响因子：
    64.8
  • 作者：
    Xu, Heping;Li, Xuanying;Qi, Hai
  • 通讯作者：
    Qi, Hai
From SAP-less T cells to helpless B cells and back: dynamic T-B cell interactions underlie germinal center development and function
从无 SAP 的 T 细胞到无助的 B 细胞并返回：动态 T-B 细胞相互作用是生发中心发育和功能的基础
  • DOI：
    10.1111/j.1600-065x.2012.01119.x
  • 发表时间：
    2012-05-01
  • 期刊：
    IMMUNOLOGICAL REVIEWS
  • 影响因子：
    8.7
  • 作者：
    Qi, Hai
  • 通讯作者：
    Qi, Hai

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氮化硅陶瓷空心浮力球在内爆临界状态下的失效分析
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    10.16483/j.issn.1005-9865.2020.06.008
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    海洋工程
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张晓龙;冯淼林;赵敏;张培志;何成贵;祁海;韩伟月;郭方全
  • 通讯作者：
    郭方全

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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