CSPGs靶向脂质体丝素凝胶双重递送bFGF/DTX改善脊髓神经修复效果的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772450
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    张宏宇
  • 依托单位：
    温州医科大学
  • 学科分类：
    H2001.康复治疗与康复机制
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Several secondary cascades after spinal cord injury, including apoptosis of neuron cells, demyelination, and over growth of glial scar, were considered to be the main cause of inhibition of neural regeneration. In our previous study, bFGF inhibited cell apoptosis and protected the blood spinal cord barrier after spinal injury; low dose of docetaxel was able to inhibit formation of glial scar and induce axon regeneration; which of those combination shown obvious synergistic reaction. However, in view of the inconsistent pharmacokinetics profiles between the concomitant drug (bFGF/DTX) with different physiochemical characteristics and non-specific distribution, there are few strategies with high efficiency to deliver them in treatment. In this project, we firstly design a new CSPGs-targeted liposome (CSPGs-Lip) in the silk fibroin (SF) hydrogel to encapsulate simultaneously bFGF and DTX. Combine with in situ injection to form a three-dimensional supporting gel, investigate the effect and mechanism of CSPGs-Lip-SF hydrogel with multiple comprehensive evaluation system in spinal cord injury models. This strategy will combine "targeted delivery system", "combinational therapy of multiple drug", "biomaterials", to overcome the limitation of existing therapies, and aim to develop satisfied strategy for neural regeneration after spinal cord injury.
脊髓损伤后继发的神经元细胞凋亡、脱髓鞘和胶质瘢痕增生，是限制损伤后神经修复的重要原因。我们前期研究显示，生长因子bFGF在脊髓损伤后早期具有减少神经元细胞凋亡、保护血脊髓屏障等作用；低剂量的微管稳定剂多西他赛（DTX）在具有抑制胶质瘢痕和促进轴突生长神经再生作用；两者联合应用具有明显的协同修复效果。但由于bFGF/DTX间理化性质差异大，体内分布缺乏特异性，目前仍缺乏有效方法高效联合用药。本项目拟构建可注射型的硫酸软骨素（CSPGs）靶向脂质体丝素凝胶共同包载bFGF/DTX，原位注射形成三维支撑型凝胶，通过多种技术手段综合评价其协同修复效果，观察原位注射CSPGs亲和性脂质体丝素凝胶对于脊髓损伤模型动物的神经修复效果，阐释其作用机制。本项目将靶向制剂新技术、多重药物治疗、生物材料多学科技术融合，克服已有治疗方法的局限，旨在探索脊髓损伤后神经再生修复的理想策略。

结项摘要

脊髓损伤（Spinal cord injury, SCI）是中枢神经系统的严重创伤，呈高发生率，高致残率，高耗费等特点，使患者的运动、感觉功能以及自主支配能力丧失。中枢神经具有不可再生性，脊髓损伤后神经元死亡是导致机体功能永久性障碍的根本原因。针对脊髓损伤（SCI）关键的多种病理生理途径，正确选择和有效地提供联合药物有望解决迄今为止为改善SCI后恢复而缺乏的临床治疗方法。在我们的研究中，设计了一种新的方案，将具有不同理化性质的多种药物靶向输送到SCI部位，详细说明神经恢复的潜在机制，并检测与联合治疗相关的任何协同效应。首先通过构建神经损伤后形成的疤痕靶向四肽（CAQK）修饰的脂质体（LIP），同时包裹多西他赛（DTX）和细胞生长因子GFs，然后进一步添加到热敏肝素修饰的泊洛沙姆水凝胶（HP）中，用于脊髓损伤后部位的局部给药（CAQK-LIP-GFs）/DTX@HP)在大鼠模型中。小动物活体光学成像系统（IVIS）分析和免疫荧光结果表明，多种药物有效地被输送到损伤部位，并且具有非常理想的滞留能力和缓释能力。GFs和DTX的联合应用通过提高神经元存活率和可塑性，提高再生潜能，支持神经再生。此外，多种药物组合的联合治疗方案可以通过调节微管、动力蛋白和生长锥功能促进轴突再生。我们的研究提供了一种多功能的治疗策略，这种神经损伤后的疤痕靶向性递送系统，在脊髓损伤的治疗应用中具有潜在的转化前景。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Berberine attenuated the cytotoxicity induced by t-BHP via inhibiting oxidative stress and mitochondria dysfunction in PC-12 cells
小檗碱通过抑制 PC-12 细胞中的氧化应激和线粒体功能障碍来减弱 t-BHP 诱导的细胞毒性
  • DOI：
    10.1007/s10571-019-00756-7
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    CELLULAR AND MOLECULAR NEUROBIOLOGY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Li, Zhengmao;Jiang, Ting;Hu, Aiping
  • 通讯作者：
    Hu, Aiping
Novel multi-drug delivery hydrogel using scar-homing liposomes improves spinal cord injury repair.
使用疤痕归巢脂质体的新型多药物递送水凝胶可改善脊髓损伤修复
  • DOI：
    10.7150/thno.26717
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Wang Q;Zhang H;Xu H;Zhao Y;Li Z;Li J;Wang H;Zhuge D;Guo X;Xu H;Jones S;Li X;Jia X;Xiao J
  • 通讯作者：
    Xiao J
Melatonin ameliorates microvessel abnormalities in the cerebral cortex and hippocampus in a rat model of Alzheimer's disease.
外源性血小板衍生生长因子改善脊髓损伤后神经血管单元的恢复
  • DOI：
    10.4103/1673-5374.295349
  • 发表时间：
    2021-04
  • 期刊：
    Neural regeneration research
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Wang P;Sui HJ;Li XJ;Bai LN;Bi J;Lai H
  • 通讯作者：
    Lai H
Bioglass promotes wound healing by inhibiting endothelial cell pyroptosis through regulation of the connexin 43/reactive oxygen species (ROS) signaling pathway
生物玻璃通过调节连接蛋白 43/活性氧 (ROS) 信号通路抑制内皮细胞焦亡，从而促进伤口愈合
  • DOI：
    10.1038/s41374-021-00675-6
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Laboratory Investigation
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Zhang Kailun;Chai Bo;Ji Hao;Chen Liuqing;Ma Yanbing;Zhu Lifei;Xu Jingyu;Wu Yanqing;Lan Yinan;Li Hao;Feng Zhiguo;Xiao Jian;Zhang Hongyu;Xu Ke
  • 通讯作者：
    Xu Ke
Exogenous platelet-derived growth factor improves neurovascular unit recovery after spinal cord injury.
外源性血小板衍生生长因子可改善脊髓损伤后神经血管单元的恢复。
  • DOI：
    10.4103/1673-5374.295347
  • 发表时间：
    2021-04
  • 期刊：
    Neural regeneration research
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Ye LX;An NC;Huang P;Li DH;Zheng ZL;Ji H;Li H;Chen DQ;Wu YQ;Xiao J;Xu K;Li XK;Zhang HY
  • 通讯作者：
    Zhang HY

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  • 作者：
    赵晓甫;张月成;张宏宇;赵继全
  • 通讯作者：
    赵继全

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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