βCaMKII在海马齿状回脑区灵活性学习和突触可塑性中的作用机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31771177
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    曹晓华
  • 依托单位：
    华东师范大学
  • 学科分类：
    C0906.认知神经生物学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

A variety of neurological diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia are accompanied by abnormal activity of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) and by impaired cognitive flexibility. Many studies have suggested that dentate gyrus (DG) plays an important role in cognitive flexibility, and dysregulation of CaMKII activity can cause dysfunction of DG. However, it is unclear how CaMKII plays the role in cognitive flexibility. We have found that up-regulation of βCaMKII （an isoform of CaMKII）expression in DG impaired DG-related cognitive flexibility and long-term depression of DG (DG-LTD). Based on our above data, in the present study, combining behavioral, morphological, in vitro electrophysiological with molecular biological techniques, we will use the βCaMKII-F90G transgenic mice, in which level of exogenous βCaMKII expression in dentate gyrus can be manipulated on the scale of minutes reversibly during memory process, to investigate how up-regulation of βCaMKII expression impairs cognitive flexibility and DG-LTD . This study has an important implications for elucidating the pathomechanism of neurological diseases with cognitive flexibility disorders.
阿尔兹海默、帕金森和精神分裂症等脑疾病，都伴随钙离子/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶II （calcium/calmodulin dependent protein kinase II，CaMKII） 活性异常和灵活性学习受损。齿状回脑区（dentate gyrus，DG）在灵活性学习中起重要作用，CaMKII异常也会导致DG功能异常，但机制尚未探明。我们发现上调DG区βCaMKII（CaMKII亚型之一）表达，损害DG灵活性学习和DG长时程抑制（Long-term depression,LTD)。在此数据基础上，本项目将采用βCaMKII-F90G转基因小鼠，区域和分子特异地、可逆地、实时上调DG区βCaMKII表达，通过行为学、形态学、电生理学和分子生物学技术，进一步探明上调DG区βCaMKII表达，损害灵活性学习和DG区LTD的机制，有望为灵活性学习障碍的脑疾病研究提供新启示。

结项摘要

阿尔兹海默、帕金森和精神分裂症等脑疾病，都伴随钙离子/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶II （calcium/calmodulin dependent protein kinase II，CaMKII） 活性异常和灵活性学习受损。齿状回脑区（dentate gyrus，DG）在灵活性学习中起重要作用，CaMKII异常也会导致DG功能异常，但机制尚未探明。本研究利用通过化学遗传学技术创建的DG脑区特异性上调βCaMKII的βCaMKII-F90G转基因小鼠（Transgenic mice, TG），实现了外源βCaMKII-F90G在DG脑区区域特异性、可逆转、可实时调控的过量表达，系统深入研究了βCaMKII在DG脑区特异性过量表达对于相关认知功能和突触可塑性的影响及其机制。我们发现DG脑区βCaMKII特异性过量表达损害小鼠的灵活性学习能力和DG脑区NMDAR-LTD，提示NMDAR-LTD可能是灵活性学习的细胞机制。进一步研究发现，βCaMKII过量表达会造成NMDAR-LTD过程中AMPAR内化及去磷酸化的受损，而其原因可能是由于CaMKII的过度激活导致PP1/2A活性受损、突触小体中stargazin过量表达以及Akt-GSK3β通路活性异常造成。我们的研究首次发现βCaMKII在灵活性学习以及前脑LTD中的重要作用，为揭示CaMKII全酶在学习记忆及突触可塑性中的作用机制提供了新的重要证据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Striatal GluN2B involved in motor skill learning and stimulus-response learning
纹状体 GluN2B 参与运动技能学习和刺激反应学习
  • DOI：
    10.1016/j.neuropharm.2018.03.002
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    NEUROPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Duan, Yanhong;Wang, Qi;Cao, Xiaohua
  • 通讯作者：
    Cao, Xiaohua
αCaMKII in the lateral amygdala mediates PTSD-Like behaviors and NMDAR-Dependent LTD.
外侧杏仁核中的 α CaMKII 介导 PTSD 样行为和 NMDAR 依赖性 LTD
  • DOI：
    10.1016/j.ynstr.2021.100359
  • 发表时间：
    2021-11
  • 期刊：
    Neurobiology of stress
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    An S;Wang J;Zhang X;Duan Y;Xu Y;Lv J;Wang D;Zhang H;Richter-Levin G;Klavir O;Yu B;Cao X
  • 通讯作者：
    Cao X
Down-regulation of dorsal striatal alpha CaMKII causes striatum-related cognitive and synaptic disorders
背侧纹状体 α CaMKII 下调导致纹状体相关认知和突触障碍
  • DOI：
    10.1016/j.expneurol.2017.09.004
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Experimental Neurology
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Wang Qi;Yin Pengcheng;Yu Bin;Zhao Zheng;Richter-Levin Gal;Yu Lu;Cao Xiaohua
  • 通讯作者：
    Cao Xiaohua
Forebrain GluN2A overexpression impairs fear extinction and NMDAR-dependent long-term depression in the lateral amygdala
前脑 GluN2A 过度表达损害外侧杏仁核的恐惧消退和 NMDAR 依赖性长期抑制
  • DOI：
    10.1016/j.brainresbull.2021.05.023
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Brain Research Bulletin
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Wang Jiayue;Han Jiao;Wang Shugen;Duan Yanhong;Bao Chengrong;Luo Yan;Xue Qingsheng;Cao Xiaohua
  • 通讯作者：
    Cao Xiaohua

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CaMKII过量表达增强小鼠岛叶皮层兴奋性突触传递
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    刘汝清;段燕红;曹晓华
  • 通讯作者：
    曹晓华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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