DNA损伤诱导内质网形态变化机制及生理意义

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基本信息

  • 批准号：
    31671392
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    67.0万
  • 负责人：
    滕俊琳
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    C0701.细胞器及亚细胞结构、互作与功能
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The endoplasmic reticulum (ER) plays important roles in various physiological processes such as protein synthesis and secretion, calcium homeostasis and lipid metabolism. Morphologically, the ER is divided into perinuclear sheets and a tubular network to exert different functions. However, it’s largely unknown how the ER morphology is regulated under different physiological conditions or environmental stress. Proper response to DNA damage is necessary for the survival of cell and individuals. Our preliminary data show that under DNA-damaging conditions, the ER morphology changes dramatically, which may possibly be mediated by EI24, a p53 downstream protein. In this project, we will investigate how DNA damage regulates ER morphology, the role of EI24 in this process, as well as search for other potential regulators, so as to reveal the molecular mechanism of DNA-damage-induced ER morphological change. Moreover, we will also study the function of ER morphological change following DNA damage. This project will uncover the dynamic regulation of ER morphology under DNA damage and its physiological significance, which will also provide theoretical support for related diseases.
内质网在蛋白质合成和分泌、钙离子稳态调控以及脂质合成等重要细胞生理过程中发挥关键作用。在形态上,内质网可分为管状和片层状二种类型，它们的形成和维持受内质网形态塑造蛋白、细胞骨架等多种因子调控。但是对于不同生理条件或者环境因素刺激下内质网形态变化的机制尚不清楚。DNA损伤应答对细胞和个体存活至关重要。我们初步结果表明，在诱导DNA损伤后，内质网形态发生剧烈变化，并且该过程可能通过p53下游蛋白EI24介导。在本项目中，我们将研究DNA损伤与内质网形态变化之间的相关性，深入研究EI24调控DNA损伤诱导的内质网变化的机制，同时进一步寻找其它在DNA损伤条件下参与调控内质网形态变化的蛋白，探讨DNA损伤调控内质网形态变化的分子机制。此外，还将阐明DNA损伤后内质网形态变化的生理功能。本项目的实施将揭示DNA损伤诱导内质网形态动态变化过程、调控机制及其生理意义，为相关疾病防治提供理论依据。

结项摘要

内质网主要可分为管状和片层状二种形态，对于细胞如何维持这二种形态的动态平衡，特别是在不同的生理或病理条件下，如DNA损伤、内质网应激和细胞凋亡等情况下，内质网形态是否发生动态变化以及其生理意义是什么等研究还非常缺乏。本项目研究发现临床上常用的抗癌药物，拓扑异构酶抑制剂etoposide、camptothecin和doxorubicin处理细胞诱导DNA损伤使得p53表达量上调，继而引起下游内质网结构蛋白EI24和REEP1/2的表达量升高，从而促进管状内质网的扩张。在DNA损伤条件下， EI24和REEP1/2通过其发卡疏水结构域，协同作用促进管状内质网的扩张；并且EI24介导内质网钙离子通道IP3RIII和VDAC2相互作用，形成新的内质网-线粒体连接，促进钙离子从内质网向线粒体流动，进而导致线粒体钙超载和细胞凋亡。有报道称乳腺癌与EI24突变相关，本项目研究结果显示，EI24与乳腺癌相关的两个突变位点正好位于EI24的第一个发卡疏水结构域处，这两个突变导致EI24失去了在DNA损伤条件下使得管状内质网扩张以及与线粒体蛋白VDAC2相互作用的能力，从而无法诱导细胞凋亡。综上所述，本项目阐述DNA损伤诱导管状内质网扩张，内质网与线粒体相互作用及细胞凋亡这样一个全新的DNA损伤应答过程，这种应答通过p53激活EI24和REEP1/2的表达来实现，并且通过形成一个新的由EI24、IP3RIII和VDAC2组成的内质网-线粒体连接复合物，特异性介导DNA损伤诱导的细胞凋亡。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
DIPK2A promotes STX17-and VAMP7-mediated autophagosome-lysosome fusion by binding to VAMP7B
DIPK2A 通过与 VAMP7B 结合促进 STX17 和 VAMP7 介导的自噬体-溶酶体融合
  • DOI：
    10.1080/15548627.2019.1637199
  • 发表时间：
    2019-07-05
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Tian，Xiaoyu;Zheng，Pengli;Chen，Jianguo
  • 通讯作者：
    Chen，Jianguo
ATL3, a cargo receptor for reticulophagy
ATL3，网状噬菌体的货物受体
  • DOI：
    10.1080/15548627.2019.1609862
  • 发表时间：
    2019-04-28
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Chen, Qingzhou;Teng, Junlin;Chen, Jianguo
  • 通讯作者：
    Chen, Jianguo
DNA damage triggers tubular endoplasmic reticulum extension to promote apoptosis by facilitating ER-mitochondria signaling.
DNA损伤触发管状内质网延伸，通过促进ER-线粒体信号传导促进细胞凋亡
  • DOI：
    10.1038/s41422-018-0065-z
  • 发表时间：
    2018-08
  • 期刊：
    Cell research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Zheng P;Chen Q;Tian X;Qian N;Chai P;Liu B;Hu J;Blackstone C;Zhu D;Teng J;Chen J
  • 通讯作者：
    Chen J
ATL3 Is a Tubular ER-Phagy Receptor for GABARAP-Mediated Selective Autophagy
ATL3 是 GABARAP 介导的选择性自噬的管状 ER 自噬受体
  • DOI：
    10.1016/j.cub.2019.01.041
  • 发表时间：
    2019-03-04
  • 期刊：
    CURRENT BIOLOGY
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Chen, Qingzhou;Xiao, Ya;Chen, Jianguo
  • 通讯作者：
    Chen, Jianguo
Calumenin-1 Interacts with Climp63 to Cooperatively Determine the Luminal Width and Distribution of Endoplasmic Reticulum Sheets
Calumenin-1 与 Climp63 相互作用，共同确定内质网片的管腔宽度和分布
  • DOI：
    10.1016/j.isci.2019.10.067
  • 发表时间：
    2019-12-20
  • 期刊：
    ISCIENCE
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Shen, Birong;Zheng, Pengli;Teng, Junlin
  • 通讯作者：
    Teng, Junlin

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其他文献

中心体的结构与组装
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    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    夏雨晴;王天宁;滕俊琳;陈建国
  • 通讯作者：
    陈建国
初级纤毛的研究进展
  • DOI：
    10.11844/cjcb.2019.03.0004
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张东慧;黄宁;陈建国;滕俊琳
  • 通讯作者：
    滕俊琳
中心体复制及调控机制研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    何润生;滕俊琳;陈建国
  • 通讯作者：
    陈建国

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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