蛋白质别构调控机制研究

Allosteric regulation of proteins is widely present in biological systems as an efficient way of function control. Existing theoretical models can only explain the regulation mechanisms in a number of proteins. Currently, it is impossible to predict the specific allosteric regulation mechanism that a protein of interest uses, and impossible to design allosteric effector molecules targeting specific functions. This project will use combined biophysical chemistry, biochemistry experimental and theoretical/computational approaches to study protein allosteric regulation mechanism. The main focuses include: (1) understand protein structure, dynamics and allosteric effect relationship; (2) develop method for designing molecules that can regulate specific functions of proteins; (3) using Escherichia coli chemo-receptor Tsr and polo-like kinase as examples for proteins with well-defined structure and with disordered segments, study their allosteric regulation mechanism, design molecules that can activate or inhibit these proteins, and study the effects of these molecules on protein dynamics and allosteric regulation; analyze and summarize distinct allosteric regulation mechanisms for different proteins, providing guidance for allosteric drug design. The results of this project will reveal distinct mechanisms of protein allosteric regulation, and facilitate the development of generally applicable theoretical model for protein allostery. This project will also provide theoretical support for drug design targeting protein allostery.

蛋白质别构调控是生物体系中广泛存在的功能调节方式。现有的理论模型只能解释蛋白质的部分调控方式，尚无法预测具体蛋白质的别构调控方式，也不能针对蛋白质的特定功能进行别构调控化合物设计。本项目拟围绕蛋白质别构调控机制，综合应用生物物理化学实验与理论计算相结合的手段开展研究。将着重研究蛋白质结构、动态性质与别构效应的关系；发展针对蛋白质特定功能进行别构调控分子设计的方法；以大肠杆菌化学趋向受体Tsr和polo-like激酶为例研究具有确定结构和包含无序肽段蛋白质的别构调控机理，设计并发现可以激活或抑制蛋白质活性的化学分子，研究其对于体系动态性质的影响及其调控体系活性的分子机理；在此基础上总结不同蛋白质体系的别构调控机理，为针对别构效应的药物设计提供指导。该项目有助于揭示不同蛋白质体系的别构调控机制，为建立普适性的蛋白质别构调控理论提供基础，同时也将为针对别构效应的药物设计提供理论基础和设计方法。

蛋白质别构调控是生物体系中广泛存在的功能调节方式。现有的理论模型尚无法准确预测蛋白质的别构位点，更无法针对具体蛋白质进行别构调控方向预测，也没有方法可以预测关键的别构残基。本项目主要围绕蛋白质体系拓扑结构、动态性质与别构效应的关系开展研究，基于别构调控机制发展高精度的蛋白质别构位点预测方法、蛋白质别构调控方向预测方法以及关键别构残基预测方法；在此基础上开展别构调控分子设计，研究所发现的别构调控分子对于蛋白质体系动态性质的影响及其调控体系活性的分子机理；总结蛋白质体系别构调控的机理，为针对别构效应的药物设计提供指导。 . 项目围绕蛋白质别构调控机制开展了系统研究，揭示了蛋白质别构调控与蛋白质拓扑结构及蛋白质柔性链的关系，提出了同时包含有序到有序与有序到无序转变机制的综合系综模型；发现蛋白质功能与别位位点间在不同运动模式上的相关性规律，在此基础上发展了高准确度的别构位点预测方法CorrSite2.0，并整合进综合性的蛋白质口袋分析在线计算平台CavityPlus中，为国内外用户完成了超过2万次的计算任务；揭示了别构调控与配体结合口袋受力分布的关系，第一次实现了蛋白质功能别构调控方向的预测，所发展的AlloType为蛋白质别构调控方向预测提供了计算工具。. 针对多个具体蛋白质体系开展了别构机制研究和别构调控化合物设计，包括全长PLK1的动态结构及活性调控机制，炎症及细胞铁死亡关键酶15-LOX与GPX4以及大肠杆菌化学趋化受体Tsr的别构激活剂及抑制剂发展和别构调控机制；以及钙调蛋白别构转变的过程等。为相关药物研发提供了基础。. 无序肽链在生物体系中凝聚相的形成与调节中发挥了重要作用。研究了由无序链连接的两个有序结构域蛋白质参与的液液相分离体系，揭示了无序链上的电荷分布及链长对于蛋白质构象及液液相分离的影响；收集整理分析了有关蛋白质体外液液相分离已发表的实验数据，建立了国际上首个蛋白质体外液液相分离数据库LLPSDB，为国内外用户提供检索和下载服务。

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