水通道蛋白4对星形胶质细胞功能的调节及其与阿尔茨海默病的相关性研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
30971020
项目类别：
面上项目
资助金额：
32.0万
负责人：
肖明
依托单位：
南京医科大学
学科分类：
H0912.神经退行性变及相关疾病
结题年份：
2012
批准年份：
2009
项目状态：
已结题
起止时间：
2010-01-01 至2012-12-31

项目参与者：
丁炯；范益；丁建花；孔辉；花向东；孙浩；李柳；
关键词：
基因敲除阿尔茨海默病星形胶质细胞水通道蛋白-4

项目摘要

以星形胶质细胞(Ast)为靶标、调节Ast功能是目前阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病治疗学研究的热点之一。本项目拟验证"特异性表达于Ast突起上的水通道蛋白4(AQP4)是Ast功能的重要调控蛋白，可能与AD的发生、发展密切相关"。.拟应用我们自行建立的AQP4基因敲除鼠和D-半乳糖注射结合卵巢摘除术复合因素AD模型，从整体、细胞和分子水平研究AQP4缺失对AD病程中动物学习记忆功能、海马内Aβ代谢和突触可塑性损害以及相关Ast神经保护指标的影响及机制。在此基础上，拟应用Aβ处理原代培养海马Ast，研究AQP4与AD细胞模型中Ast功能障碍的相关性及其对相关信号通路的调节。.预期研究成果有助于揭示AQP4调节Ast功能及其与AD发生、发展相关的细胞和分子机制，为探索靶向AQP4的Ast调节剂、防治AD等神经退行性疾病提供学术依据。

结项摘要

阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的神经系统退行性疾病，缺乏有效的治疗靶标。星形胶质细胞(Ast)对维持中枢神经系统内环境的稳态起着关键作用。Ast功能障碍与AD发病密切相关。因此，寻找特异性Ast功能调节靶分子，是目前AD治疗学研究的热点之一。. 本研究团队的前期研究发现高度表达于Ast膜上的水通道蛋白4(AQP4)对Ast的多种生物学特性和功能具有调控作用。但是AQP4与AD的发生、发展的相关性及机制，尚未见相关报道。本项目对此科学问题进行了探索，取得了如下结果：. 1. 发现D-半乳糖注射结合卵巢摘除术复合因素AD模型小鼠海马内存在Ast活化和AQP4表达上调，从而证实AQP4参与此模型脑氧化应激损伤的病理过程。. 2. 进一步研究发现，在模型的早期阶段，未发生脑氧化应激损伤和神经元病理损害状态下，Ast就已经活化和上调AQP4的表达，提示Ast可塑性变化是AD病理过程中的早期事件，而不是神经元变性后的继发反应。. 3. 我们应用本实验室自行构建的AQP4基因敲除小鼠进一步探索AQP4在此AD动物模型发病进程中的作用机制。结果发现，AQP4基因敲除进一步加剧模型小鼠认知功能损害、脑氧化应激、基底前脑胆碱能神经元变性和海马内Aβ表达。研究结果为“AQP4在调控AD病理生理进程中发挥关键作用”提供了直接证据。. 4. 为了明确AQP4在Ast代谢Aβ过程中的作用，我们用Aβ1-42处理AQP4基因敲除和野生型新生小鼠Ast，结果发现AQP4基因敲除减低了Ast对培养液中Aβ的摄取及其反应性活化程度，其机制与减弱了参与Aβ转运的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1表达水平的上调，延迟了有丝分裂原活化蛋白激酶ERK1/2/JNK和p38磷酸化时程有关。这一结果是第一次报道AQP4在Ast摄取Aβ过程中起重要调控作用。. 上述结果揭示了AQP4 是AD 发生、发展中重要调节蛋白，为进一步研究靶向AQP4的Ast调节剂、防治AD等神经退行性疾病提供学术依据。