Chartelline和Chartellamide骨架化合物新合成方法研究及其抗肿瘤活性、构效关系与机制评价

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81760625
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    刘雄利
  • 依托单位：
    贵州大学
  • 学科分类：
    H3402.天然药物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

This project aims at the development of new methodologies by using chiral secondary amine-catalyzed asymmetric oxidative coupling reactions via radical pathway. In this project, we plan to synthesize at least 100 new chiral compounds with structural diversity based on the backbones of natural products of chartelline and chartellamide. Furthermore, application of the methodologies in the total syntheses of chartelline and chartellamide will be practiced..Moreover, in order to demonstrate the pharmacokinetics and bioavailability, studies of the in vivo and in vitro anti-tumor activities and the structure-activity relationship of these new compounds will be carried out accordingly. .Thus, more than 2 types of lead compounds with good activity featuring the chartelline and chartellamide skeletons will be found, which will lay the solid foundation for further new chemical drugs development..Finally, we look forward to find potential new targets from performing this project, thus to provide the new clues to the design of new drugs for the treatment of tumor diseases.
本项目拟以手性仲胺催化的不对称自由基历程氧化偶联反应新方法学研究，合成100余个新型的、结构多样化的基于天然产物chartelline和chartellamide骨架手性化合物，并应用于chartelline和chartellamide的全合成中。研究新型化合物的体内外抗肿瘤活性与构效关系、抗肿瘤p53-MDM2结合抑制机制，探索其多靶点机制, 并对其构效关系进行进一步研究。计划筛选出2种以上基于chartelline和chartellamide骨架高活性先导化合物，为以后更深入创制化学新药打下基础。期待为肿瘤疾病的治疗发现潜在的新靶点，为治疗肿瘤疾病创新药物的设计提供新的思路。

结项摘要

肿瘤被认为是多基因疾病，一旦控制细胞分化的基因有缺陷从而导致生长调节的失控。寻找高效低毒的以氧化为优势骨架的P53-MDM2结合抑制剂是当前抗肿瘤药物研究的重要任务。. 针对氧化吲哚生物碱类天然产物chartelline和chartellamide其本身存在一些缺陷，很难直接成药, 本项目基于“色氨酸侧链的吲哚环是p53结合MDM2蛋白最关键的结合元素”这个重要理论，以“基于p53机制吲哚优势骨架”为主要切入点，以新方法学研究，合成了100余个新型的、结构多样化的基于天然产物chartelline和chartellamide骨架化合物 (氧化吲哚母核）。研究了新型化合物的体内外抗肿瘤活性与构效关系、抗肿瘤p53-MDM2结合抑制机制，探索了其多靶点机制, 并对其构效关系进行了进一步研究。. 本项目对所合成的氧化吲哚骨架类化合物库进行了生物活性评价。以P53-MDM2结合抑制机制为靶点，开展抗肿瘤活性评价，发现了17个化合物具有较好的抗肿瘤活性，验证了部分化合物可通过调控 p53通路抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移等发挥抗肿瘤作用，本项目开发的部分先导化合物后续可以作为新型抗肿瘤药物的候选化合物进行深入研究。本项目的完成对肿瘤机制的阐明及抗肿瘤创新药物的研发都具有重要科学意义。. 在该项目资助及执行期内, 项目主持人以通讯作者（含第一作者）发表SCI文章38篇 (文章致谢部分已标注基金编号No. 81760625)。以第一发明人申请专利17项（其中授权专利3项）。培养硕士研究生7名 。本项目主持人获得贵州省自然科学二等奖 (排名第三, 贵州省政府)；贵州省第十五届青年科技奖 (贵州省科协)；评为贵州省第九批省管专家 (贵州省政府).

项目成果

期刊论文数量（38）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（17）
Thermal-mediated catalyst-free heterolytic cleavage of 3-halooxindoles: rapid access to 3-functionalized-2-oxindoles
3-卤代吲哚的热介导无催化剂异裂：快速获得3-功能化-2-羟基吲哚
  • DOI：
    10.1039/c8qo01222a
  • 发表时间：
    2019-01-21
  • 期刊：
    ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Liu, Xiong-Li;Yue, Jing;Zhou, Ying
  • 通讯作者：
    Zhou, Ying
Highly Efficient, Catalyst-Free, Diastereoselective, Diversity-Oriented Synthesis of Dihydrocoumarin–Pyrrolidine–Spirooxindoles Bearing Three Contiguous Stereocenters
具有三个连续立构中心的二氢香豆素·吡咯烷·螺吲哚的高效、无催化剂、非对映选择性、多样性导向合成
  • DOI：
    10.1055/s-0037-1610875
  • 发表时间：
    2019-04
  • 期刊：
    Synthesis
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiong Zuo;Shuang Chen;Sheng-Wen Xu;Shun-Qin Chang;Xiong-Li Liu;Ying Zhou;Wei-Cheng Yuan
  • 通讯作者：
    Wei-Cheng Yuan
Design, synthesis and evaluation of structurally diverse chrysin-chromenespirooxindole hybrids as anticancer agents
作为抗癌剂的结构多样的白杨素-色烯螺吲哚杂化物的设计、合成和评价
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2019.115109
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Wen-Hui Zhang;Shuang Chen;Xiong-Li Liu;Ting-Ting Feng;Wu-De Yang;Ying Zhou
  • 通讯作者：
    Ying Zhou
Design, synthesis and evaluation of structurally diverse ortho-acylphenol-diindolylmethane hybrids as anticancer agents
作为抗癌剂的结构多样的邻酰基苯酚-二吲哚基甲烷杂化物的设计、合成和评估
  • DOI：
    10.1039/d1nj05170a
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    New J. Chem.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhi-Gang Yin;Xiong-Wei Liu;Hui-Juan Wang;Min Zhang;Xiong-Li Liu;Ying Zhou
  • 通讯作者：
    Ying Zhou
A bifunctional pyrazolone–chromone synthon directed organocatalytic double Michael cascade reaction: forging five stereocenters in structurally diverse hexahydroxanthones
双功能吡唑啉酮-色酮合成子定向有机催化双迈克尔级联反应：在结构多样的六氢氧杂蒽酮中形成五个立构中心
  • DOI：
    10.1039/c9qo00265k
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Org. Chem. Front.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiong-Li Liu;Xiong Zuo;Jun-Xin Wang;Shun-qin Chang;Qi-Di Wei;Ying Zhou
  • 通讯作者：
    Ying Zhou

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    赵致
新型3-季碳羟甲基(或3-季碳胺甲基) 氧化吲哚的合成
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
    刘雄利
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    2014
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  • 通讯作者：
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新型六氢吡啶-2,3-并吲哚-2-酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性
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  • 发表时间：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘雄利;陈智勇;周英;李午戊
  • 通讯作者：
    李午戊

其他文献

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吡喃糖骨架双功能催化剂设计及其应用于α-四取代碳-α-氨基酸衍生物的不对称催化合成
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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